Database delle malattie rare

Ci sono molteplici cause genetiche (eterogeneità genetica) della malformazione della mano/piede spaccato che rende difficile individuare una singola mutazione causale che porta alla condizione.

La malformazione della mano/piede spaccato può essere ereditata in un modello autosomico dominante in alcune famiglie, autosomico recessivo in alcune famiglie, e X-linked in altre. La SHFM si verifica anche come risultato di una mutazione casuale (sporadica) durante la fecondazione o lo sviluppo embrionale. Quando un arto è colpito, la causa è spesso una nuova mutazione genetica. Tuttavia, quando sono colpiti quattro arti, la causa è spesso una mutazione genetica ereditata.

I disordini genetici necessari si verificano quando un individuo eredita un gene non funzionante da ciascun genitore. Se un individuo riceve un gene funzionante e uno non funzionante per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia, ma di solito non mostrerà sintomi. Il rischio per due genitori portatori di passare entrambi il gene non funzionante e, quindi, avere un figlio affetto è del 25% per ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio che è portatore, come i genitori, è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere geni funzionanti da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.

I disordini genetici dominanti si verificano quando solo una singola copia di un gene non funzionante è necessaria per causare una particolare malattia. Il gene non funzionante può essere ereditato da entrambi i genitori o può essere il risultato di un gene cambiato (mutato) nell’individuo affetto. Il rischio di passare il gene non funzionante da un genitore affetto a una prole è del 50% per ogni gravidanza. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.

I disordini genetici X-linked sono condizioni causate da un gene non funzionante sul cromosoma X e si manifestano principalmente nei maschi. Le femmine che hanno un gene non funzionante presente su uno dei loro cromosomi X sono portatrici di quel disturbo. Le femmine portatrici di solito non mostrano sintomi perché hanno due cromosomi X e solo uno porta il gene non funzionante. I maschi hanno un cromosoma X che viene ereditato dalla madre e se un maschio eredita un cromosoma X che contiene un gene non funzionante svilupperà la malattia.

Le donne portatrici di una malattia X-linked hanno il 25% di possibilità ad ogni gravidanza di avere una figlia portatrice come loro, il 25% di avere una figlia non portatrice, il 25% di avere un figlio affetto dalla malattia e il 25% di avere un figlio non affetto.

Se un maschio con una malattia X-linked è capace di riprodursi, passerà il gene non funzionante a tutte le sue figlie che saranno portatrici. Un maschio non può passare un gene X-linked ai suoi figli perché i maschi passano sempre il loro cromosoma Y invece del loro cromosoma X alla prole maschile.

SHFM può presentarsi da sola (isolata) o può essere parte di una sindrome con anomalie in altre parti del corpo. Dodici diversi tipi di SHFM sono stati mappati su diversi cromosomi umani con nuove localizzazioni di geni (loci) che vengono continuamente identificati dai ricercatori. I primi otto tipi di SHFM includono i sintomi della malformazione mano-piede di tipo 1, mentre altri sottotipi sono di tipo 2 con carenze delle ossa lunghe. SHFM1 è stato mappato sul cromosoma 7q21, SHFM2 su Xq32, SHFM3 situato su 10q24, SHFM4 su 3q27, SHFM5 su 2q31, SHFM6 su 12q13.11q13 e altri loci nella regione 8q21.11q22.3. Ci sono altri tipi di SHFM con deficit di ossa lunghe che mappano sui cromosomi 1q42.2q43, 6q14.1 e 17p13.3.

Ci sono altri sottotipi di SHFM con deficit di ossa lunghe (SHFLD) che tipicamente seguono un’eredità autosomica dominante e hanno cause genetiche specifiche. Gli individui con SHFLD hanno spesso deformità nella tibia e nel perone e questo è stato associato a tre loci. SHFLD1 è stato mappato in una regione che abbraccia 1q42.4q43, SHFLD2 in 6q14.1, e SHFLD3 in una regione in 17p13.1p13.3. I ricercatori hanno ristretto l’associazione di SHFLD3 al gene BHLHA9 in una singola famiglia, ma è necessaria una maggiore convalida.

SHFM1 è stato anche associato a mutazioni nei geni DLX5 e DLX6, entrambi membri della via di segnalazione WNt, che è nota per essere importante per lo sviluppo degli arti nell’embriogenesi. Il ruolo di questi geni nel causare l’ectrodattilia (l’assenza di dita delle mani e/o dei piedi) è stato dimostrato in topi knockout senza i geni DLX5 e DLX6. Questi topi hanno presentato forme significative di ectrodattilia.

SHFM2 mostra un’unica eredità X-linked di ectrodattilia che è stata registrata solo in una famiglia legata dal sangue (consanguinea). Ulteriori analisi di linkage hanno mappato questa associazione a Xp26, e possibili candidati genici sono FGF13 e TONDU.

SHFM3 ectrodattilia mappa alla regione 10q24 del cromosoma 10, e la mutazione genetica responsabile trovata qui è una duplicazione in tandem. Questa duplicazione è responsabile del 20% dei casi di SHFM. Ci sono diversi geni interessati dalla duplicazione: DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8 e LBX1.

SHFM4 è causato da una mutazione di perdita di funzione nel gene TP63. TP63 ha dimostrato di essere importante nella stratificazione dei tessuti (stratificazione epiteliale). È unicamente ereditato in modo autosomico dominante. I topi privi della proteina p63 hanno dimostrato di avere difetti significativi nello sviluppo corretto degli arti e/o nell’accorciamento degli arti.

SHFM5 è visto in individui che hanno delezioni dell’intero cluster HOXD. I geni HOX sono importanti per lo sviluppo degli arti e la crescita corretta. Le delezioni dei geni HOX possono essere la causa di molte aberrazioni della crescita tra cui l’ectrodattilia e la monodattilia.

SHFM6 è un altro sottotipo di ectrodattilia ed è causato da mutazioni nel locus 12q13. È causata unicamente da mutazioni autosomiche recessive nei geni DLX5 e Wnt, ed è stata osservata solo in tre famiglie. Le mutazioni nei geni Wnt hanno dimostrato di essere necessarie, ma non sufficienti a produrre SHMF.

SHFM7 con polidattilia mesoassiale, l’aggiunta di un altro dito o dito del piede, (SHFMMP) ha dimostrato di essere causato da mutazioni nel gene ZAK. La polidattilia mesoassiale è la presenza di più di 5 dita che non includono il pollice o l’alluce con la fusione associata di alcune ossa. Mutazioni missenso omozigote e delezioni intrageniche omozigote sono state mostrate anche in pazienti affetti

SHFM8 è un’altra forma di ectrodattilia con sintomi da lievi a gravi che è causata da mutazioni nel gene EPS15L1. Alcune delle mutazioni riportate includono delezioni frameshift, mutazioni nonsense e altre varianti che portano a una ridotta quantità di proteina EPS15L1. La proteina EPS15L1 ha un ruolo unico nello sviluppo embrionale e nella neurogenesi.