Hypothalamic Releasing Hormone

Terapia con gonadotropine

Quando si parla dell’uso delle gonadotropine nel trattamento dell’infertilità maschile, bisogna considerare l’ormone ipotalamico di rilascio, GnRH, così come gli ormoni ipofisari anteriori a valle, LH e FSH. L’infertilità maschile è raramente dovuta (<1%) a una secrezione di GnRH alterata o assente; tuttavia, bassi livelli di LH, FSH e GnRH possono identificare tali casi di ipogonadismo ipogonadotropo.

L’azione del GnRH avviene attraverso un recettore transmembrana a sette passi che, quando è legato, stimola la mobilitazione di Ca2+ dai depositi interni del reticolo endoplasmatico e l’afflusso dal mezzo extracellulare. La successiva attivazione della fosfolipasi-C, l’elevazione del diacilglicerolo e dell’inositolo-trifosfato, porta alla generazione della proteina chinasi attivata da mitogeni e al rilascio di gonadotropine (cioè, LH, FSH). Pertanto, è possibile trattare i pazienti con analoghi del GnRH per stimolare il rilascio a valle di LH e FSH o somministrare i prodotti a valle di LH e FSH.

Studi precedenti hanno dimostrato che gli analoghi del GnRH possono essere utilizzati da soli per indurre sia l’androgenizzazione che la spermatogenesi. Anche se tradizionalmente somministrati per via sottocutanea, l’applicazione intranasale è anche possibile ma, per la maggior parte, poco pratica. L’applicazione continua pulsatile prolungata per via endovenosa è anche scomoda e costosa, ma ha dimostrato di avere successo nell’indurre sia la spermatogenesi che le gravidanze. Diversi studi hanno esaminato i risultati delle terapie GnRH, con la maggior parte che non suggerisce alcun miglioramento rispetto alle più economiche terapie con gonadotropine a valle (LH e FSH).

Nel 1999, Ashkaenazi et al. hanno valutato 78 coppie con infertilità maschile idiopatica in uno studio prospettico, randomizzato e controllato progettato per valutare l’efficacia della terapia FSH a lungo termine in pazienti maschi prima dell’iniezione intracitoplasmatica di sperma. I maschi con oligospermia (<5 milioni/mL), <10% di motilità progressiva, e <4% di forme normali così come i profili ormonali normali sono stati randomizzati in gruppi che hanno ricevuto 75 UI di FSH al giorno per ≥50 giorni. Mentre i tassi di fecondazione e di gravidanza sono stati migliorati nel gruppo che riceveva FSH, questo non ha raggiunto la significatività statistica. I tassi di impianto sono stati migliorati negli uomini che hanno ricevuto FSH. Purtroppo, le analisi dello sperma non sono state ottenute, rendendo difficili le conclusioni.

Un ulteriore studio randomizzato, in singolo cieco, di Foresta et al. ha ampliato questi risultati valutando gli effetti dell’FSH umano ricombinante (hFSH) sui parametri seminali di uomini infertili con oligospermia idiopatica (<10 milioni/mL) e FSH normale. Un totale di 45 uomini sono stati arruolati con 15 uomini come controlli, 15 uomini con 50 UI IM r-hFSH (q2 giorni × 3 mesi), e 15 uomini con 100 UI IM.

I livelli di FSH plasmatico sono stati valutati settimanalmente durante il primo mese di terapia e poi mensilmente. Le analisi dello sperma e le aspirazioni testicolari con ago sottile sono state valutate dopo il trattamento in due occasioni separate. I risultati non hanno mostrato alcun aumento della concentrazione di sperma nel gruppo non trattato così come nel gruppo 50 UI di r-hFSH. È interessante notare che il gruppo che ha ricevuto 100 UI di r-hFSH ha mostrato un aumento significativo della concentrazione di sperma (73,3% di raddoppio). Non sono stati notati altri miglioramenti nei parametri seminali; tuttavia, è stato riscontrato un aumento del numero di spermatogoni e spermatociti nei gruppi trattati con r-hFSH, suggerendo una stimolazione della spermatogenesi da parte dell’FSH. I livelli plasmatici di FSH sono aumentati con 100 UI di r-hFSH ma non con 50 UI.

Uno studio di follow-up del 2005 è stato eseguito su una popolazione prospettica, controllata e randomizzata. Questo lavoro ha valutato gli effetti dell’FSH sui parametri seminali e sui tassi di gravidanza spontanea negli uomini con oligozoospermia idiopatica che causa infertilità. Un totale di 128 uomini sono stati inizialmente arruolati nello studio e assegnati in modo casuale ai gruppi di trattamento (n = 65) o non trattamento (n = 63) con un rapporto 1:1. A causa di abbandoni dello studio, solo 112 uomini hanno completato lo studio (62 nel trattamento; 50 nel non trattamento). In dettaglio, il gruppo di trattamento ha ricevuto r-hFSH 100 UI IM a giorni alterni per 3 mesi. Un’analisi dello sperma è stata eseguita dopo 3 mesi e seguita per un totale di 6 mesi. L’analisi ha trovato due sottogruppi nel gruppo di trattamento: il gruppo responder che ha raddoppiato il numero di spermatozoi dopo 3 mesi di terapia mentre un gruppo non responder che non ha mostrato tale risposta con il trattamento.

Nessuna altra variazione è stata notata in altri parametri in entrambi i gruppi di trattamento e non trattamento. Dopo i 3 mesi di follow-up, l’analisi dello sperma non ha mostrato alcuna differenza significativa nel gruppo di trattamento nel suo complesso, ma ancora una volta ha mostrato una concentrazione di sperma significativamente più alta nel gruppo responder. Per quanto riguarda i tassi di gravidanza, il gruppo responder ha avuto tassi di gravidanza spontanea significativamente più elevati rispetto al gruppo non responder e al gruppo non trattamento 16,7% (5/30) contro il 3,1% (1/32) e 4,0% (2/50). Come primo studio clinico prospettico, controllato e randomizzato sulla terapia con FSH, questo studio ha dimostrato che in un gruppo adeguatamente selezionato di pazienti (cioè, pazienti con FSH plasmatico normale e assenza di arresto di maturazione), l’FSH ha migliorato la conta degli spermatozoi e i tassi di gravidanza.

Paradisi et al. hanno valutato gli effetti del r-hFSH a dosi più elevate in 45 uomini con infertilità maschile che sono stati trattati con 300 UI di r-hFSH, per 4 mesi. Inoltre, 15 uomini sono stati arruolati e trattati con placebo per lo stesso periodo. I campioni di sperma e di sangue sono stati ottenuti in tutti i soggetti prima del trattamento, a 4 mesi durante la terapia e infine dopo 8 mesi. I risultati non hanno trovato aumenti significativi nei livelli di LH, PRL, testosterone libero e totale, e E2; tuttavia, come previsto, c’è stato un marcato aumento del livello di FSH durante e dopo il trattamento con r-hFSH. La concentrazione di sperma è triplicata durante la terapia ma è diminuita dopo il trattamento (7,2 × 106 ± 8,2 al basale contro 19 × 106 ± 12,4 a 4 mesi contro 13,4 × 106 ± 7,5 dopo 8 mesi), evidenziando i cambiamenti temporanei con la terapia FSH. Nessun cambiamento è stato notato con il placebo.

Per quanto riguarda le gravidanze, il 26,7% (n = 12) gravidanze sono state notate complessivamente con sei gravidanze avvenute durante il periodo di trattamento e sei durante il follow-up di 4 mesi. Nessuna gravidanza spontanea è stata osservata con il trattamento placebo.

I suddetti studi evidenziano che in un gruppo ben selezionato di pazienti, esiste un ruolo per la terapia con rFSH nella gestione dell’infertilità maschile. Gli uomini con livelli normali di FSH e testosterone sembrano avere una stimolazione della spermatogenesi e un conseguente aumento della concentrazione di sperma con la terapia. Sfortunatamente, questi cambiamenti sembrano transitori e richiedono un’applicazione costante di farmaci per raggiungere obiettivi duraturi.