Microangiopatia

Caratteristiche fisiopatologiche delle complicazioni macrovascolari

A differenza della malattia microvascolare, che si verifica solo nei pazienti con diabete mellito, la malattia macrovascolare si pensa che assomigli ampiamente a quella trovata nei soggetti senza diabete, anche se anche questo dato patologico generale rimane inconcludentemente stabilito. Tuttavia, i soggetti con diabete hanno una CVD più rapidamente progressiva ed estesa, con una maggiore incidenza di malattia multivasale e un maggior numero di segmenti di vasi malati rispetto alle persone non diabetiche.72 Sebbene la dislipidemia e l’ipertensione si presentino con grande frequenza nelle popolazioni T2DM, c’è ancora un eccesso di rischio nei soggetti diabetici dopo aver aggiustato per questi altri fattori di rischio.73,74 Il diabete stesso può conferire dal 75% al 90% dell’eccesso di rischio di malattia coronarica in questi soggetti diabetici, ed aumenta gli effetti deleteri degli altri principali fattori di rischio cardiovascolare (Fig. 33-7).75,76 Un ruolo dell’iperglicemia nella patogenesi della malattia macrovascolare diabetica è suggerito dall’osservazione che l’HbA1c è un fattore di rischio indipendente per la CVD77 nel T1DM, e studi correlazionali mostrano che l’iperglicemia è un fattore di rischio continuo per la malattia macrovascolare anche nel T2DM.78-82

Tuttavia, i dati dello United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostrano che l’iperglicemia non è un fattore determinante per la malattia macrovascolare nel diabete così come lo è nella malattia microvascolare. Per i punti finali della malattia microvascolare, c’è un aumento di quasi 10 volte del rischio quando l’HbA1c aumenta dal 5,5% al 9,5%, mentre nello stesso intervallo di HbA1c, il rischio macrovascolare aumenta solo di circa due volte.4,5

La resistenza all’insulina è presente nella maggior parte dei pazienti con T2DM e in due terzi dei soggetti con alterata tolleranza al glucosio.83 Entrambi questi gruppi hanno un rischio significativamente più elevato di sviluppare CVD.84-87 Per isolare gli effetti della resistenza all’insulina da quelli dell’iperglicemia e del diabete, diversi studi hanno valutato soggetti con normale tolleranza al glucosio. Nel T1DM, l’iperglicemia stessa causa una resistenza insulinica secondaria in quasi tutti i pazienti. Nei soggetti non obesi senza diabete, l’insulino-resistenza ha predetto lo sviluppo di CVD indipendentemente da altri fattori di rischio noti.88 In un altro gruppo di soggetti senza diabete o alterata tolleranza al glucosio, quelli nel quintile più alto di insulino-resistenza avevano un aumento di 2,5 volte del rischio di CVD rispetto a quelli nel quintile più basso.89 Questi dati indicano che l’insulino-resistenza stessa promuove l’aterogenesi.

L’insulino-resistenza è comunemente associata a una dislipidemia proaterogena, con un profilo lipoproteico caratteristico che include un alto livello di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e bassi livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) e piccole, dense lipoproteine a bassa densità (LDL). Sia le HDL basse che le LDL piccole e dense sono fattori di rischio indipendenti per la malattia macrovascolare. Questo profilo è il risultato diretto dell’aumento del rilascio netto di acidi grassi liberi (FFA) da parte degli adipociti insulino-resistenti (Fig. 33-8).12 L’aumento del flusso di FFA negli epatociti stimola la secrezione di VLDL. In presenza della proteina di trasferimento del colesterolo, l’eccesso di VLDL trasferisce quantità significative di trigliceridi alle HDL e alle LDL, impoverendo le HDL e le LDL di colesterolo. La risultante HDL arricchita di trigliceridi trasporta meno colesteril estere per il trasporto inverso del colesterolo al fegato, e la perdita di apolipoproteina 1A-1 (Apo1A-1) da queste particelle riduce la concentrazione totale di HDL disponibile per il trasporto inverso del colesterolo. Le LDL arricchite di trigliceridi e impoverite di estere di colesterile sono più piccole e più dense delle LDL normali, permettendo loro di penetrare nella parete del vaso e di essere ossidate più facilmente.

Separatamente, l’idrolisi delle VLDL da parte della LPL può generare molecole biologicamente attive, come gli acidi grassi, che attivano recettori nucleari come il recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα), modulando così grandi programmi trascrizionali ed esercitando effetti come la diminuzione dell’infiammazione endoteliale.2 È importante che gli acidi grassi generati in questo modo e i loro effetti biologici siano distinti dagli acidi grassi liberi. Infatti, quando gli studi clinici traslazionali considerano gli acidi grassi liberi, è spesso dopo l’infusione di eparina, che interrompe l’interazione fisica fondamentale tra LPL e VLDL sulla superficie endoteliale, e il successivo assorbimento degli acidi grassi idrolizzati. Questi ligandi PPAR endogeni sono anche distinti dagli agenti farmacologici PPARα sintetici. La scoperta che l’azione della LPL sulle VLDL può attivare PPARα è stata riportata in vari contesti e si allinea strettamente con le prove genetiche precedenti e nuove che le varianti genetiche che aumentano la funzione della LPL, come la perdita dell’inibitore LPL apoCIII o le mutazioni LPL con attività aumentata, portano a trigliceridi più bassi, HDL più alte e meno aterosclerosi.4-7

Studi in vitro suggeriscono che a livello della parete dei vasi, l’insulina ha effetti sia antiaterogeni che proaterogeni (Fig. 33-9).90,91 Un importante effetto antiaterogeno è la stimolazione della produzione endoteliale di NO. L’NO rilasciato dalle cellule endoteliali è un potente inibitore dell’aggregazione e dell’adesione delle piastrine alla parete vascolare. L’NO endoteliale controlla anche l’espressione dei geni coinvolti nell’aterogenesi. Diminuisce l’espressione della proteina 1 chemoattrattiva dei monociti (MCP-1) e delle molecole di adesione di superficie come CD11/CD18, P-selectin, molecola di adesione delle cellule vascolari 1 (VCAM-1) e molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1). L’NO delle cellule endoteliali riduce anche la permeabilità vascolare e diminuisce il tasso di ossidazione delle LDL nella loro forma proaterogena. Infine, l’NO delle cellule endoteliali inibisce la proliferazione delle VSMC.92 Tuttavia, nel diabete, la sovrapproduzione di ROS porta all’ossidazione della tetraidrobiopterina (BH4), il cofattore essenziale dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Nella carenza di BH4, la riduzione dell’ossigeno si separa dalla sintesi di NO, convertendo così l’eNOS in un enzima produttore di superossido.93

Anche se questo importante effetto antiaterogeno dell’insulina è bloccato dai ROS indotti dal diabete, due importanti effetti proaterogeni dell’insulina non lo sono. L’insulina potenzia la proliferazione VSMC indotta dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e stimola la produzione VSMC dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 (PAI-1).94,95 Poiché gli effetti dell’insulina sulle cellule muscolari lisce sono mediati dalla via di trasduzione del segnale che coinvolge Ras, Raf, MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeno) e MEKK (chinasi MAPK/extracellular-signal-regulated kinase kinase),91,92 è stato proposto che la resistenza insulinica selettiva della via nelle cellule arteriose possa contribuire all’aterosclerosi diabetica. L’evidenza di tale resistenza vascolare selettiva all’insulina è stata dimostrata nel ratto obeso Zucker.96

I macrofagi sono un elemento centrale dell’aterogenesi. Alcune sottopopolazioni di macrofagi sono proinfiammatorie, mentre altre sono antinfiammatorie. I macrofagi isolati da due diversi modelli murini di diabete di tipo 1 mostrano un fenotipo proinfiammatorio. Questo fenotipo infiammatorio si associa ad una maggiore espressione di acil-CoA sintetasi 1 a catena lunga (ACSL1), un enzima che catalizza la tioesterificazione degli acidi grassi. Inoltre, la delezione mieloide-selettiva di ACSL1 protegge i monociti e i macrofagi dagli effetti infiammatori del diabete. La delezione mieloide-selettiva di ACSL1 previene anche l’aterosclerosi accelerata nei topi diabetici senza influenzare le lesioni nei topi non diabetici.97 Anche i monociti di esseri umani e topi con diabete di tipo 1 mostrano un aumento di ACSL1.

Con l’iperglicemia che gioca un ruolo minore nell’aterosclerosi diabetica e il metabolismo degli acidi grassi che gioca un ruolo maggiore, non è sorprendente che nei soggetti senza diabete o alterata tolleranza al glucosio, dopo l’aggiustamento per 11 fattori di rischio cardiovascolare noti, tra cui LDL, trigliceridi, HDL, pressione sanguigna sistolica (BP) e fumo, i soggetti più insulino-resistenti hanno ancora un aumento di due volte nel rischio di CVD.89 Questa osservazione suggerisce che una parte significativa dell’aumento del rischio di CVD dovuto all’insulino-resistenza riflette una conseguenza dell’insulino-resistenza non precedentemente identificata come proaterogena. L’aumento del flusso di acidi grassi dal tessuto adiposo insulino-resistente alle cellule arteriose sia indirettamente attraverso il catabolismo endoteliale delle lipoproteine ricche di trigliceridi98 o direttamente può essere una tale conseguenza. Un altro può essere maggiore ossidazione di FFAs da insulino-resistente cellule endoteliali aortiche, che inattiva due importanti enzimi antiaterosclerotici: prostaciclina sintasi e eNOS. Questa inattivazione è invertita dall’inibizione dell’enzima che limita il tasso di ossidazione degli acidi grassi, la carnitina palmitoiltransferasi I, attraverso l’inibizione del rilascio di FFA dal tessuto adiposo insulino-resistente e attraverso la riduzione dei livelli di superossido.99

Anche se nel T2DM l’associazione della resistenza all’insulina con il rischio di CVD è chiara, i dati riguardanti il ruolo relativo dell’iperglicemia nella promozione del CVD nel T1DM suggeriscono un ruolo maggiore. In T1DM, abbassamento dei livelli di HbA1c con trattamento insulinico più intensivo durante il DCCT ridotto sia aterosclerosi surrogati durante la prova e gli eventi CVD effettivo anni dopo la prova aveva concluso. Il trattamento intensivo ha ridotto il rischio di qualsiasi evento CVD del 42% e il rischio di MI non fatale, ictus o morte per CVD del 57%.100 Coerentemente con questo, nei modelli animali T1DM l’iperglicemia aumenta la produzione di neutrofili e monociti nel midollo osseo, causando un maggiore ingresso di queste cellule nelle prime lesioni aterosclerotiche. La riduzione dell’iperglicemia bloccando il riassorbimento renale del glucosio con un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) riduce la monocitosi e l’ingresso dei monociti nelle lesioni aterosclerotiche, promuovendo così la regressione delle lesioni.101,102