PLOS Neglected Tropical Diseases

Metodi

È stata condotta una revisione della letteratura sull’argomento, utilizzando pubblicazioni di questo gruppo e altri articoli scientifici pubblicati in riviste indicizzate nel database Latin American and Caribbean Health Sciences (LILACS), Scientific Electronic Library Online (SciELO) e Index Medicus (MEDLINE). Gli autori di questo manoscritto non hanno partecipato ad alcuna attività clinica che coinvolgesse esseri umani. Il coinvolgimento umano è stato limitato al contributo della diagnosi parassitologica nei rapporti dei casi, le cui fotografie sono state autorizzate dai pazienti. Dal punto di vista della sperimentazione con animali, in base alla legge federale brasiliana n. 11.794 dell’8 ottobre 2008, i progetti di questo gruppo sono stati condotti secondo il protocollo approvato dal Comitato etico per la ricerca medica su animali e umani dell’ospedale clinico dell’Università federale di Goiás e, successivamente, dal Comitato etico per l’uso degli animali (CEUA) dell’Università federale di Goiás, che dipende dal Consiglio nazionale per il controllo della sperimentazione animale (CONCEA).

Distribuzione geografica e prevalenza

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La malattia nell’uomo

La lagochilascariosi nell’uomo è spesso erroneamente diagnosticata come un ascesso di cause comuni, principalmente di eziologia batterica. Si presenta più spesso come un ascesso sottocutaneo sul collo (Fig 2), sull’orecchio medio (Fig 3), sulla mastoide, sulle tonsille e sui seni nasali, che i medici dei paesi della regione neotropicale dovrebbero controllare.

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Altre localizzazioni comuni del parassita sono il sistema nervoso centrale, i polmoni, la regione sacrale, i bulbi oculari e gli alveoli dentali. Di solito, il paziente cerca aiuto medico dopo diversi giorni di malessere e viene esaminato da diversi medici, mostrando scarsa risposta agli antibiotici. La lesione di solito si evolve lentamente nel corso di settimane o mesi. Alcuni pazienti riferiscono la formazione di un tumore nel collo, inizialmente piccolo, senza fistola e senza dolore. Con il progredire della malattia, la lesione tumorale diventa dolorosa, con o senza fistola spontanea, con drenaggio di un essudato sieroso purulento, generalmente contenente piccoli vermi biancastri, uova e larve. Le dimensioni della lesione tumorale possono variare da 5 a 12 cm e si trova di solito nella regione cervicale, con l’aspetto di una pseudocisti, nodulo o ascesso. Di solito è una lesione dolorosa con una consistenza dura e limiti indefiniti. La migrazione del parassita attraverso i tessuti dell’ospite dà origine a lesioni secondarie che possono essere localizzate vicino o molto lontano dall’ascesso iniziale.

Nella lagilascariosi, sia i sintomi che l’entità della malattia dipendono dalla localizzazione del parassita, dal carico parassitario e certamente dalla risposta immunitaria dell’ospite, che può essere in grado di controllare i processi patogeni, così come limitare l’instaurarsi di nuove lesioni.

Alcuni rapporti fanno riferimento ad ascessi cronici del meato uditivo (con essudato purulento per 1 o 2 anni) e tumore doloroso nella mastoide, che può progredire fino al coinvolgimento neurologico. Sono state registrate otalgia e otorrea purulenta. L’otoscopia nell’orecchio destro mostra gonfiore retroauricolare, polipi nel canale uditivo esterno e fistola con drenaggio di pus. Nei casi di otite e mastoidite, l’esame radiografico mostra aree estese di osteolisi nella regione mastoidea. La capacità osteolitica di questo parassita è stata riportata anche nella lesione distruttiva dell’osso sacro, così come della quarta e quinta vertebra lombare e dei tessuti molli adiacenti al sacro. In altri casi, le lesioni nell’orecchio medio e nella mastoide si estendono alla base del cranio, evolvendo in ascessi extradurali e casi di rigidità del collo. La fase precedente può essere caratterizzata da una storia di tamburo dell’orecchio, mal di testa intenso con il dolore che si irradia all’emifaccia, e, infine, l’eliminazione dei vermi attraverso la cavità orale. Altri autori hanno riferito di aver trovato solo 1 nodulo con fistola nel collo nei pazienti al momento della diagnosi e l’eliminazione dei vermi adulti attraverso la cavità orale e il meato uditivo pochi mesi dopo.

Il coinvolgimento neurologico dovuto all’infezione da L. minor può svilupparsi in assenza di lesioni nel collo, con manifestazioni cliniche come convulsioni, mal di testa, parestesia, alterazioni motorie, atassia cerebellare e confusione mentale. Sono stati descritti anche vomito, papilledema e paralisi facciale. È stato riportato un caso fatale di encefalopatia dovuta a L. minor con una malattia subacuta e progressiva caratterizzata da mal di testa, stupore e coma. In questo paziente, la morte è avvenuta 3 mesi dopo l’inizio della malattia. L’esame neuropatologico ha rivelato diffusi focolai di necrosi degli emisferi cerebrali e del cervelletto e la presenza del nematode nel parenchima e nelle cisterne alla base del cervello.

È stata riportata una broncopolmonite bilaterale, con centinaia di ascessi di 2-5 mm sparsi nel parenchima polmonare. Microscopicamente, nei polmoni, in ogni campo a bassa potenza, era visibile almeno 1 ascesso, la maggior parte dei quali conteneva larve al quarto stadio, giovani adulti o vermi adulti maturi. Oltre all’inusualità della sua localizzazione nei polmoni, tutti gli stadi evolutivi del verme sono stati trovati nell’organo colpito, cioè uova, larve e vermi adulti, un fatto che caratterizza il ciclo autoinfettivo del parassita. Ci sono rapporti di polmonite con febbre e dispnea, che è progredita fino alla cianosi, insufficienza respiratoria e morte meno di 3 mesi dopo l’inizio dei sintomi.

Tonsillite cronica che si verifica con la sensazione di vermi che si muovono attraverso la gola, l’eliminazione dei vermi attraverso la bocca, la sensazione di ingerire vermi, mal di testa, perdita dell’udito, e la debilità generale sono stati osservati in infezioni delle tonsille e dell’orecchio medio.

Un importante problema clinico è la distinzione tra otite, mastoidite, sinusite, e tonsillite causata da infezione da L. minor e altre malattie correlate. I clinici, in particolare gli otorinolaringoiatri e i neurologi, che lavorano nelle regioni neotropicali dovrebbero essere attenti alle informazioni sullo scarico dei vermi adulti attraverso i seni nasali, la bocca o il meato uditivo. Gli enzimi proteolitici in L. minor possono facilitare la sua migrazione attraverso i tessuti dell’ospite idrolizzando i collageni della matrice extracellulare.

Il ciclo vitale

Un modello sperimentale che coinvolge topi e gatti domestici è stato descritto nel tentativo di svelare il ciclo vitale di L. minor. I topi agiscono come ospiti intermedi e i gatti domestici come ospiti definitivi di questo elminto. In quello studio, le uova recuperate da lesioni umane sono state conservate in formaldeide all’1% a temperatura ambiente (20-33°C) per un periodo di circa 30 giorni al fine di ottenere le larve del terzo stadio (stadio infettivo).

Nell’ospite intermedio (topo) inoculato per via orale con uova infettanti, le larve si sono schiuse nella parte posteriore dell’intestino tenue e del cieco da 4 a 6 ore dopo l’infezione (Fig 4).

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Approssimativamente 6 ore dopo l’inoculazione, le prime larve del terzo stadio sono state osservate passare attraverso la mucosa nelle porzioni distali dell’intestino tenue e della mucosa cecale (Fig 5).

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Dopo il periodo di schiusa, le larve sono state trovate all’interno dei vasi linfatici e della vena porta epatica, raggiungendo il parenchima epatico (Fig 6) e i polmoni in 24-48 ore .

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Dopo la migrazione, le larve si incistano nei muscoli scheletrici e nei tessuti sottocutanei (Fig 7). I noduli erano distribuiti irregolarmente nei muscoli delle regioni cervicale, toracica, addominale, lombare, ascellare e delle zampe dei topi. Larve incistate sono state trovate anche nel fegato, nei polmoni e nel cuore. I vermi adulti possono anche essere trovati a volte all’interno di noduli di topi inoculati sperimentalmente .

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Quando i gatti (ospiti definitivi) ingeriscono uova infettanti per os, i parassiti non raggiungono la maturità sessuale . Tuttavia, quando i gatti sono alimentati con carcasse di topi infettati con larve al terzo stadio, la schiusa larvale dalle cisti avviene nello stomaco. Dopo la schiusa, le larve migrano verso le regioni superiori del tratto digestivo, raggiungendo lo stadio adulto nei tessuti di rino e orofaringe (tonsille e palato molle, comprese le lesioni unilaterali o bilaterali), seni nasali, orecchio medio, mastoide, linfonodi cervicali, polmoni e cervello . Dopo 3 ore dall’inoculazione, le larve del terzo stadio si trovano quasi esclusivamente nello stomaco, anche se alcune sono state trovate anche nell’esofago, nel rino e nell’orofaringe. A 6 ore dopo l’inoculazione, le larve del terzo stadio si trovano prevalentemente nei tessuti di rinoceronte e orofaringe, e solo poche larve sono rimaste nello stomaco. Inoltre, le larve del quarto stadio sono osservate da 2 a 8 giorni, mentre i vermi adulti possono essere visti da 9 a 20 giorni post-inoculazione. Sia la terza che la quarta ecdisi possono verificarsi in una qualsiasi delle sedi sopra menzionate, ma non nello stomaco (Fig 8). Il risultato dell’infezione sperimentale nei gatti è la formazione di masse tumorali e gallerie attraverso diversi tessuti dell’ospite come risultato della migrazione di L. minor. Le uova possono essere trovate direttamente nelle lesioni o nelle feci dell’ospite quando gli ascessi nel rinoceronte o nell’orofaringe fistolano verso il lume del tratto digestivo . Il verificarsi di cicli autoinfettivi è stato segnalato sia nell’uomo che nel gatto. Uova, soprattutto larve embrionate del terzo stadio, e vari stadi di sviluppo del verme sono stati trovati nei noduli cervicali di un paziente di Paragominas (PA, Brasile), dimostrando così l’esistenza di autoinfezione umana. Il ritrovamento di questi stadi evolutivi conferma la capacità di L. minor di riprodursi nei tessuti umani (autoinfezione) e fornisce una spiegazione per la lunga durata dell’infezione nell’uomo. Alla necroscopia di un gatto infettato sperimentalmente, Campos et al. hanno osservato il verificarsi del ciclo auto-infettivo di L. minor. Uova con 2, 4, e 8 blastomeri, uova contenenti larve, e larve al terzo stadio sono state trovate nei tessuti del collo e dei polmoni alla necroscopia il giorno 43 post-infezione.

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Meccanismi di trasmissione

Dopo aver infettato i roditori selvatici, vale a dire Dasyprocta agouti (agouti), Calomys callosus, e Cavia porcellus (cavia) con le uova di L. minor, la formazione di noduli contenenti larve al terzo stadio è stata osservata nel muscolo scheletrico, nei tessuti sottocutanei, nel tessuto adiposo e nelle viscere. I vermi adulti trovati in ascessi nella regione cervicale, nel rino e nell’orofaringe sono stati recuperati da gatti nutriti con carcasse di roditori infetti .

I risultati di Campos et al. e Paçô et al. hanno corroborato le ipotesi di Smith et al. , che hanno suggerito che l’infezione umana da L. minor ha origine dall’ingestione di carne non cotta o parzialmente cotta di animali selvatici contenente larve encysted. Campos et al. hanno suggerito che le larve conservate nei tessuti dei roditori potrebbero schiudersi nello stomaco umano e, da lì, migrare verso le regioni superiori del tubo digerente e i tessuti vicini, come le tonsille, l’orecchio medio, i seni nasali, la mastoide, e tutte le altre sedi in cui i vermi sono stati trovati. Si suppone anche che la schiusa larvale dai noduli permetta alle larve di raggiungere le regioni superiori del tubo digerente, e quindi i tessuti della faringe, senza necessariamente subire un ciclo cardiopolmonare. Campos et al. e Campos & Barbosa hanno suggerito che alcuni componenti del tratto digestivo dei carnivori ostacolano la larva del terzo stadio di L. minor all’interno dell’uovo. È stato anche suggerito che il passaggio dell’elminto attraverso il corpo dell’ospite intermedio è fondamentale perché il parassita acquisisca ulteriore resistenza, permettendo il suo successivo sviluppo nell’ospite definitivo. Pertanto, l’ospite intermedio gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo del verme. Dopo che il verme raggiunge lo stadio adulto nei tessuti umani, può iniziare il ciclo autoinfettivo.

La regione neotropicale corrisponde all’America centrale, al Sud America e a parti del Messico e degli Stati Uniti d’America. Presenta un alto grado di biodiversità perché comprende vari ecosistemi come la foresta amazzonica e le foreste subpolari magellaniche. Se il tratto digestivo dei carnivori (felini/canini selvatici) è un habitat normale per l’elminto, le uova eliminate dalle feci potrebbero contaminare il suolo (Fig 8). I roditori selvatici, ospiti intermedi o ospiti paratenici, diventano esposti all’infezione ingerendo le uova embrionate nell’ambiente. Di conseguenza, i roditori selvatici potrebbero giocare un ruolo importante nella catena di trasmissione epidemiologica di questo parassita.

Diagnosi

La diagnosi clinica è raramente eseguita nelle fasi iniziali della malattia. Gli individui infetti cercano assistenza medica solo nelle fasi avanzate della malattia. L’aspetto delle lesioni cervicali comporta la diagnosi differenziale con l’adenite piogenica, l’actinomicosi, la paracoccidioidomicosi, la tubercolosi gangliare e la leishmaniosi. La diagnosi clinica è notevolmente difficile quando è presente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, dei polmoni e persino del rino e dell’orofaringe e anche se non si osserva alcun tumore visibile nelle regioni cervicale, retroauricolare e mastoidea. Questi casi sono spesso confermati solo all’autopsia .

La diagnosi parassitologica si basa sul ritrovamento del parassita ottenuto dalla lesione. I vermi adulti e le larve devono essere fissati e colorati. Quando L. minor si trova nei tessuti del rino e dell’orofaringe, la formazione di fistole può permettere la migrazione delle uova nel lume intestinale. La somiglianza delle uova di L. minor con quelle di Ascaris lumbricoides richiede la differenziazione di entrambe le specie. Le uova di L. minor possono essere trovate non solo nella regione cervicale, nella mastoide e nelle feci, ma anche nell’essudato del meato auricolare, nei seni paranasali e nel secreto polmonare.

Il contenuto degli ascessi delle regioni retroauricolare e cervicale, così come i frammenti di altri tessuti biopsiati, potrebbero essere esaminati mediante istopatologia su strato sottile e colorazione ematossilina-eosina. Le uova o i frammenti del verme, così come le larve all’interno di granulomi o micro ascessi, sono visibili attraverso la microscopia. Altre procedure come la rinoscopia, l’otoscopia, la biopsia stereotassica transnasale, e metodi di imaging come la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica possono essere utili nella diagnosi.

Non ci sono metodi standardizzati disponibili per la diagnosi immunologica della lagochilascariasis.

Trattamento

Diversi farmaci, come i derivati benzimidazolici, l’ivermectina e la dietilcarbamazina (Tabella 1), sono stati utilizzati nel trattamento della lagochilascariasis. Il trattamento inizia generalmente con il tiabendazolo, seguito dalla dietilcarbamazina o seguito dal mebendazolo e, infine, dal levamisolo. Dopo aver utilizzato l’intero arsenale terapeutico contro la lagilascariosi, una conclusione comune è che è difficile ottenere una remissione completa o una cura di questa malattia. Dopo il trattamento con levamisolo, centinaia di esemplari di L. minor vengono eliminati e la lesione guarisce, un fenomeno comunemente scambiato per una cura. Tuttavia, l’apparente cura clinica è solitamente seguita da ricadute nelle condizioni precedenti. La cura completa nella laghilascariosi umana è infrequente. L’interruzione del trattamento porterà alla formazione di nuovi tumori vicino o lontano dalla lesione iniziale, e di conseguenza, il tessuto infetto si riempie di cicatrici di guarigione. I vermi adulti femminili presenti sui tessuti producono uova, e le larve risultanti sono in grado di dare origine a nuovi vermi adulti, iniziando un nuovo ciclo. Questo è chiamato il ciclo autoinfettivo di L. minor . Le ricadute acute della malattia sono dovute all’embriogenesi delle uova e allo sviluppo di tutte le altre forme del parassita, completando il suo ciclo vitale e riducendo le possibilità che il protocollo terapeutico sia efficace. Un farmaco ideale dovrebbe essere efficace contro uova, larve e vermi adulti e dovrebbe anche essere in grado di prevenire l’embriogenesi delle uova. La mancanza di un tale farmaco implica l’uso di trattamenti lunghi e inefficaci. Si presume che il tiabendazolo e il levamisolo siano entrambi farmaci potenti contro i vermi adulti e sono probabilmente efficaci anche contro le larve. Spesso, tuttavia, entrambi i farmaci sono inefficaci contro le uova. Di conseguenza, le uova possono continuare a svilupparsi e alla fine portare alla schiusa delle larve, dando origine ai vermi adulti e originando nuove lesioni. Tuttavia, la combinazione di uso prolungato di farmaci e la rimozione chirurgica della massa sembra portare ad un esito favorevole in alcuni casi. Campos et al. hanno descritto un paziente di Pará, Brasile, con un’infezione cronica di L. minor che era resistente al trattamento con dietilcarbamazina, levamisolo, albendazolo e ivermectina. Gli autori hanno sottolineato che tutti gli stadi evolutivi dell’elminta erano presenti nella lesione, un risultato che caratterizza l’esistenza di un ciclo autoinfettivo.

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ivermectina (in vitro) ad una concentrazione di 200 μg per litro di formalina 1%, applicata per 28 giorni, non ha impedito l’embriogenesi o devitalizzato le larve all’interno delle uova di L. minor . Ad una dose di 200 μg/Kg di peso corporeo, il farmaco era inefficace sia sulle larve migratorie al terzo stadio che sulle larve incistate al terzo stadio nei topi infetti. Tuttavia, in vivo, ad un dosaggio di 200 μg/Kg, ha devitalizzato le larve del quarto stadio, arrestando il loro sviluppo in vermi adulti in gatti sperimentalmente infettati. Il levamisolo cloridrato ad una concentrazione di 0,075 mg/Kg era inefficace sia contro le larve migratorie al terzo stadio che contro le larve incistate al terzo stadio nei topi infetti.

Impatto sociale e prevenzione dell’infezione

La trasmissione della lagochilascariosi è legata a fattori socioeconomici. Gli individui infetti di solito vivono in zone rurali. I progetti di insediamento del governo in alcuni stati brasiliani hanno attratto individui che, nella loro ricerca di migliori opportunità di lavoro, si spostano vicino a zone densamente boscose, dove vivono in cattive condizioni igieniche e si infettano. Come la maggior parte delle malattie tropicali, la lagilascariosi è una malattia della povertà, che colpisce principalmente le popolazioni con il reddito più basso. Gli individui infetti vivono generalmente in condizioni precarie in baracche o in abitazioni ai margini di fitte aree boschive e si nutrono di carne di animali selvatici come armadillo, cavia, agouti, paca, cinghiale, tartaruga e altri animali. La Lagochilascariasis non è elencata tra le malattie trascurate, ma si adatta perfettamente a questa descrizione. Come altre malattie trascurate, i farmaci disponibili per trattare la lagascariosi sono molto vecchi.

Considerando tutti i dati di ricerca disponibili sulla lagascariosi, è chiaro che l’inattivazione della larva infettante di L. minor è la misura principale per prevenire l’infezione. Pertanto, la carne di animali selvatici, specialmente di roditori (cavie e agouti) dovrebbe essere cotta a 100 oC per 10 minuti o congelata a -20 oC per 15 giorni prima di essere preparata per il consumo umano.

La lagochilascariosi è una malattia zoonotica che non rappresenta un rischio per la salute pubblica in nessuno dei paesi dove è stata segnalata. Pertanto, le proposte di misure sanitarie preventive per sradicare la lagochilascariosi sarebbero utopiche e impraticabili, soprattutto date le carenze sociali e di salute pubblica nei paesi neotropicali, tra cui il Brasile. Tuttavia, il fatto che un recente articolo abbia descritto il primo rapporto di uova di Lagochilascaris in un parco pubblico nel Brasile meridionale è un’indicazione che la malattia è probabilmente sottovalutata.