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AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Disturbi cardiovascolari

Un aumento del rischio di PE, DVT, ictus e MI è stato riportato con la terapia estrogenica più progestinica. Un aumento del rischio di ictus e DVT è stato segnalato con la terapia a base di soli estrogeni. Se uno di questi si verifica o si sospetta, gli estrogeni con o senza progestinici devono essere sospesi immediatamente.

I fattori di rischio per la malattia artero-vascolare (per esempio, ipertensione, diabete mellito, uso di tabacco, ipercolesterolemia e obesità) e/o tromboembolia venosa (VTE) (per esempio, storia personale o familiare di VTE, obesità e lupus eritematoso sistemico) devono essere gestiti in modo adeguato.

Troke

Nel sottostudio WHI estrogeni più progestinici, è stato riportato un aumento significativo del rischio di ictus nelle donne dai 50 ai 79 anni di età che ricevevano CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) al giorno rispetto alle donne della stessa fascia di età che ricevevano placebo (33 contro 25 per 10.000 donne-anno). L’aumento del rischio è stato dimostrato dopo il primo anno e persisted.1 Se un ictus dovesse verificarsi o essere sospettato, la terapia con estrogeni e progestinici dovrebbe essere interrotta immediatamente.

Nel sottostudio WHI estrogeno-alone, un aumento statisticamente significativo del rischio di ictus è stato riportato nelle donne da 50 a 79 anni di età che ricevono quotidianamente CE (0.625 mg)-alone rispetto alle donne nello stesso gruppo di età che ricevono placebo (45 rispetto a 33 per 10.000 donne-anno). L’aumento del rischio è stato dimostrato nell’anno 1 ed è persistito. Se dovesse verificarsi o essere sospettato un ictus, la terapia a base di soli estrogeni dovrebbe essere interrotta immediatamente.

Le analisi di sottogruppo di donne dai 50 ai 59 anni di età non suggeriscono un aumento del rischio di ictus per quelle donne che ricevono CE (0,625 mg)-aloneversus quelle che ricevono placebo (18 versus 21 per 10.000 donne-anno).1

Malattia cardiaca coronarica

Nel sottostudio WHI estrogeni più progestinico, c’è stato un aumento statisticamente non significativo del rischio di eventi di malattia coronarica (CHD) (definiti come MI non fatale, MI silente o morte CHD) riportato nelle donne che ricevono quotidianamente CE (0.625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevono il placebo (41 contro 34 per 10.000 donne-anno).1 Un aumento del rischio relativo è stato dimostrato nell’anno 1, e una tendenza alla diminuzione del rischio relativo è stata riportata negli anni dal 2 al 5.

Nel sottostudio WHI sugli estrogeni soli, nessun effetto complessivo sugli eventi CHD è stato riportato nelle donne che ricevevano estrogeni soli rispetto al placebo2.

Le analisi di sottogruppo delle donne dai 50 ai 59 anni suggeriscono una riduzione statisticamente non significativa degli eventi CHD (CE -alonecon il placebo) nelle donne con meno di 10 anni dalla menopausa (8 contro 16 per 10.000 donne-anno).1

Nelle donne in postmenopausa con malattia cardiaca documentata (n= 2.763), di età media 66,7 anni, in uno studio clinico controllato di prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study), il trattamento con CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) non ha dimostrato alcun beneficio cardiovascolare. Durante un follow-up medio di 4,1 anni, il trattamento con CE più MPA non ha ridotto il tasso complessivo di eventi CHD in donne in postmenopausa con malattia coronarica stabilita. C’erano più eventi CHD nel gruppo trattato con CE più MPA che nel gruppo placebo nell’anno 1, ma non durante gli anni successivi. Duemila, trecento e ventuno (2.321) donne dello studio originale HERS hanno accettato di partecipare a un’estensione open label di HERS, HERS II. Il follow-up medio in HERS II è stato unadditional 2.7 anni, per un totale di 6.8 anni complessivi. Tassi di eventi CHD erano paragonabili tra le donne nel CE più gruppo MPA e il gruppo placebo in HERS, HERS II, e in generale.

Tromboembolia venosa

Nel sottostudio WHI estrogeni più progestinici, è stato riportato un tasso statisticamente significativo di 2 volte maggiore di TEV (DVT e PE) nelle donne che ricevono quotidianamente CE (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) rispetto alle donne che ricevono placebo (35 contro 17 per 10.000 donne-anno). Sono stati anche dimostrati aumenti statisticamente significativi del rischio sia per DVT (26 contro 13 per 10.000 donne-anno) che per PE (18 contro 8 per 10.000 donne-anno). L’aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante il primo anno ed è persistito3 . Se si dovesse verificare o sospettare un TEV, la terapia con estrogeni e progestinici dovrebbe essere interrotta immediatamente.

Nel sottostudio WHI sugli estrogeni da soli, il rischio di TEV è aumentato per le donne che ricevono quotidianamente CE (0,625 mg) da soli rispetto al placebo (30 contro 22 per 10.000 donne-anno), anche se solo il rischio aumentato di TVP ha raggiunto la significatività statistica (23 contro 15 per 10.000 donne-anno). L’aumento del rischio di TEV è stato dimostrato durante i primi 2 anni4 . Se si verifica o si sospetta un TEV, la terapia a base di estrogeni deve essere interrotta immediatamente.

Se possibile, gli estrogeni devono essere interrotti almeno 4-6 settimane prima di un intervento chirurgico del tipo associato a un aumento del rischio di tromboembolia, o durante i periodi di immobilizzazione prolungata.

Neoplasie maligne

Cancro al seno

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di estrogeni più progestinici è il WHIsubstudy di CE giornaliero (0,625 mg) più MPA (2,5 mg). Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, l’estrogeno più progestinico sottostudio ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno invasivo nelle donne che hanno preso CE quotidiano più MPA. In questo sottostudio, l’uso precedente di estrogeni da soli o estrogeni più terapia progestinica è stato segnalato da 26 per cento delle donne. Il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1,24, e il rischio assoluto era 41 contro 33 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che hanno riferito l’uso precedente di ormonoterapia, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1,86, e il rischio assoluto era 46 contro 25 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo. Tra le donne che non hanno riportato alcun uso precedente di terapia ormonale, il rischio relativo di cancro al seno invasivo era 1.09, e il rischio assoluto era 40versus 36 casi per 10.000 donne-anno, per CE più MPA rispetto al placebo.Nello stesso sottostudio, i tumori al seno invasivi erano più grandi, avevano più probabilità di essere nodo positivo, ed erano diagnosticati in uno stadio più avanzato nel CE (0.625mg) più MPA (2.5 mg) gruppo rispetto al gruppo placebo. La malattia metastatica era rara, senza alcuna differenza apparente tra i due gruppi. Altri fattori prognostici, come il sottotipo istologico, il grado e lo stato del recettore ormonale non differiscono tra i gruppi5.

Il più importante studio clinico randomizzato che fornisce informazioni sul cancro al seno negli utenti di estrogeni da soli è il sottostudio WHI di CE (0.625 mg)-da solo. Nel sottostudio WHI estrogeno-alone, dopo un averagefollow-up di 7.1 anni, CE giornaliero (0.625 mg)-alone non è stato associato con anincreased rischio di cancro al seno invasivo 6.

Consistente con gli studi clinici WHI, observationalstudies hanno anche riportato un aumento del rischio di cancro al seno per estrogeno plusprogestin terapia, e un rischio aumentato più piccolo per estrogeno-alone terapia, dopo diversi anni di utilizzo. Il rischio è aumentato con la durata dell’uso, e sembrava tornare alla linea di base in circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento (solo gli studi osservazionali hanno dati sostanziali sul rischio dopo l’interruzione). studi osservazionali suggeriscono anche che il rischio di cancro al seno era maggiore, e divenne evidente prima, con estrogeni più la terapia progestinica come comparedto estrogeno-alone terapia. Tuttavia, questi studi non hanno trovato variazioni significative nel rischio di cancro al seno tra i diversi estrogeni più progestinici combinazioni, dosi, o vie di somministrazione.

L’uso di estrogeni soli e estrogeni più progestinici è stato segnalato per provocare un aumento delle mammografie anormali che richiedono furtherevaluation.

Tutte le donne dovrebbero ricevere esami del seno annuale da un fornitore di assistenza sanitaria ed eseguire mensilmente auto-esami del seno. Inoltre, gli esami mammografici dovrebbero essere programmati in base all’età della paziente, ai fattori di rischio e ai risultati delle mammografie precedenti.

Cancro endometriale

Iperplasia endometriale (un possibile precursore del cancro endometriale) è stato riportato che si verifica ad un tasso di circa 1per cento o meno con PREMPRO o PREMPHASE.

Un aumento del rischio di cancro endometriale è stato riportato con l’uso della terapia estrogenica non contrastata in una donna con un utero. Il rischio riportato di cancro endometriale tra le utilizzatrici di estrogeni non opposti è circa da 2 a 12 volte maggiore che nelle non utilizzatrici, e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. La maggior parte degli studi non mostrano alcun aumento significativo del rischio associato all’uso di estrogeni per meno di 1 anno. Il rischio maggiore sembra essere associato all’uso prolungato, con rischi aumentati di 15-24 volte per 5-10 anni o più, e questo rischio ha dimostrato di persistere per almeno 8-15 anni dopo l’interruzione della terapia estrogenica.

Sorveglianza clinica di tutte le donne che utilizzano estrogeni da soli o estrogeni più terapia progestinica è importante. Adeguate misure diagnostiche, compreso il campionamento endometriale diretto o casuale quando indicato, dovrebbero essere prese per escludere la malignità nelle donne in postmenopausa con sanguinamento genitale anormale persistente o ricorrente non diagnosticato.

Non ci sono prove che l’uso di estrogeni naturali determini un diverso profilo di rischio endometriale rispetto agli estrogeni sintetici di dose estrogenica equivalente. L’aggiunta di un progestinico alla terapia estrogenica nelle donne in postmenopausa ha dimostrato di ridurre il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro endometriale.

Cancro ovarico

Il sottostudio WHI estrogeni più progestinico ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico astatisticamente non significativo. Dopo un follow-up medio di 5,6 anni, il rischio relativo per il cancro ovarico per CE più MPA rispetto al placebo era 1,58 (95% CI, 0,77-3,24). Il rischio assoluto per CE più

MPA rispetto al placebo era di 4 contro 3 casi per 10.000 donne-anno.7 In alcuni studi epidemiologici, l’uso di estrogeni più progestinici e prodotti a base di soli estrogeni, in particolare per 5 o più anni, è stato associato a un aumento del rischio di cancro ovarico. Tuttavia, la durata dell’esposizione associata all’aumento del rischio non è coerente in tutti gli studi epidemiologici e alcuni non riportano alcuna associazione.

Demenza probabile

Nello studio accessorio WHIMS estrogeno più progestinico ofWHI, una popolazione di 4.532 donne in postmenopausa da 65 a 79 anni di età è stata randomizzata a CE quotidiano (0.625 mg) più MPA (2.5 mg) o placebo.

Dopo un follow-up medio di 4 anni, 40 donne nel gruppo CEplus MPA e 21 donne nel gruppo placebo sono state diagnosticate con demenza probabile. Il rischio relativo di demenza probabile per CE più MPA rispetto al placebo era 2,05 (95% CI, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di demenza probabile per CE più MPA contro placebo era 45 contro 22 casi per 10.000 donne-anno8.

Nello studio accessorio WHIMS estrogeno-alone di WHI, apopolazione di 2.947 donne isterectomizzate 65-79 anni di età è stato randomizedto CE giornaliero (0.625 mg)-solo o placebo.

Dopo un follow-up medio di 5.2 anni, 28 donne nel gruppo estrogeno-solo e 19 donne nel gruppo placebo sono stati diagnosticati con demenza probabile. Il rischio relativo di demenza probabile per CE-alone versusplacebo era 1.49 (95% CI, 0.83-2.66). Il rischio assoluto di probabledementia per CE-alone contro placebo era 37 contro 25 casi per 10.000 donne-anno8.

Quando i dati delle due popolazioni negli studi ancillari WHIMSestrogen-alone e estrogeni più progestinici sono stati riuniti come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per probabledementia era 1.76 (95 per cento CI, 1.19-2.60). Dal momento che entrambi gli studi ancillari wereconducted in donne 65-79 anni di età, non è noto se questi risultatiapplicare a più giovani donne in postmenopausa8 .

Malattia della cistifellea

È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di malattia della cistifellea che richiede un intervento chirurgico nelle donne in postmenopausa che ricevono estrogeni.

Ipercalcemia

La somministrazione di estrogeni può portare a grave ipercalcemia nelle donne con cancro al seno e metastasi ossee. Se si verifica ipercalcemia, l’uso del farmaco deve essere interrotto e devono essere prese misure appropriate per ridurre il livello di calcio nel siero.

Anomalie visive

Trombosi vascolare retinica è stata riportata in donne che ricevono estrogeni. Interrompere il farmaco in attesa di esame se c’è un’improvvisa perdita parziale o completa della vista, o un improvviso inizio di proptosi, diplopia o emicrania. Se l’esame rivela papilledema o vascularlesions retina, estrogeni devono essere definitivamente discontinued.

Addizione di un progestinico quando una donna non ha avuto una isterectomia

Studi di aggiunta di un progestinico per 10 o più giorni di un ciclo di somministrazione di estrogeni o ogni giorno con estrogeni in regime acontinuo, hanno riportato una minore incidenza di endometrialhyperplasia che sarebbe indotta da trattamento estrogenico da solo. L’iperplasia endometriale può essere un precursore del cancro endometriale.

Ci sono, tuttavia, possibili rischi che possono essere associati all’uso di progestinici con estrogeni rispetto ai regimi a base di soli estrogeni, tra cui un aumento del rischio di cancro al seno.

Pressione sanguigna elevata

In un piccolo numero di casi, sostanziali aumenti della pressione sanguigna sono stati attribuiti a reazioni idiosincratiche agli estrogeni.In un grande studio clinico randomizzato e controllato con placebo, non è stato visto un effetto generalizzato della terapia estrogenica sulla pressione sanguigna.

Ipertrigliceridemia

Nelle donne con preesistente ipertrigliceridemia, la terapia estrogenica può essere associata ad aumenti dei trigliceridi plasmatici che portano a pancreatite. Considerare l’interruzione del trattamento se si verifica pancreatite.

Malattia epatica e / o storia passata di ittero colestatico

Gli estrogeni possono essere scarsamente metabolizzati nelle donne con funzione epatica compromessa. Per le donne con una storia di ittero colestatico associato all’uso passato di estrogeni o con la gravidanza, cautela deve essere esercitata, e nel caso di recidiva, il farmaco deve essere interrotto.

Ipotiroidismo

La somministrazione di estrogeni porta ad un aumento dei livelli di globulina legante la tiroide (TBG). Le donne con funzione tiroidea normale possono compensare l’aumento della TBG producendo più ormone tiroideo, mantenendo così le concentrazioni sieriche di T4 e T3 libere nel range normale. Le donne dipendenti dalla terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo che stanno ricevendo anche estrogeni mayrequire dosi aumentate della loro terapia sostitutiva della tiroide. Questi womenshould avere loro funzione della tiroide monitorata al fine di mantenere i loro livelli di ormone freethyroid in un range accettabile.

Ritenzione del fluido

Estrogeni più progestinici possono causare un certo grado di fluidretention. Le donne con condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore, come la disfunzione cardiaca o renale, garantiscono un’attenta osservazione quando gli estrogeni più i progestinici sono prescritti.

Ipocalcemia

La terapia con estrogeni deve essere usata con cautela nelle donne con ipoparatiroidismo perché può verificarsi ipocalcemia indotta da estrogeni.

Esacerbazione dell’endometriosi

Alcuni casi di trasformazione maligna di impianti endometriali residui sono stati riportati in donne trattate dopo l’isterectomia con una terapia a base di estrogeni. Per le donne note per avere endometriosi residua dopo l’isterectomia, l’aggiunta di progestinico deve essere considerata.

Reazione anafilattica e angioedema

Casi di anafilassi, che si sono sviluppati da pochi minuti a poche ore dopo l’assunzione di PREMPRO o PREMPHASE e che richiedono una gestione medica di emergenza, sono stati riportati nell’ambiente postmarketing. Sono stati notati coinvolgimenti della pelle (orticaria, prurito, labbra gonfie-lingua-viso) e del tratto respiratorio (compromissione respiratoria) o del tratto gastrointestinale (dolore addominale, vomito).

Angioedema che coinvolge la lingua, la laringe, il viso, le mani e i piedi e che richiede un intervento medico si è verificato nel post-marketing in pazienti che assumevano PREMPRO o PREMPHASE. Se l’angioedema coinvolge la lingua, la glottide o la laringe, può verificarsi un’ostruzione delle vie aeree. I pazienti che sviluppano una reazione anafilattica con o senza angioedema dopo il trattamento con PREMPRO o PREMPHASE non devono ricevere nuovamente PREMPRO o PREMPHASE.

Angioedema ereditario

Gli estrogeni esogeni possono esacerbare i sintomi di angioedemain donne con angioedema ereditario.

Esacerbazione di altre condizioni

La terapia con estrogeni può causare un’esacerbazione di asma, diabete mellito, epilessia, emicrania, porfiria, lupus eritematoso sistemico ed emangiomi epatici e deve essere usata con cautela nelle donne con theseconditions.

Test di laboratorio

I livelli di ormone follicolo stimolante (FSH) ed estradiolo nel siero non hanno dimostrato di essere utili nella gestione dei sintomi vasomotori da moderati a gravi e dei sintomi da moderati a gravi di atrofia vulvare e vaginale.

Interazioni farmaco-test di laboratorio

Tempo di protrombina accelerato, tempo di tromboplastina parziale e tempo di aggregazione delle piastrine; aumento della conta delle piastrine; aumento dei fattori II, antigene VII, antigene VIII, attività coagulante VIII, IX, X, XII, complesso VII-X, complesso II-VII-X e beta-tromboglobulina; diminuzione dei livelli diantifattore Xa e antitrombina III, diminuzione dell’attività dell’antitrombina III; aumento dei livelli di fibrinogeno e dell’attività del fibrinogeno; aumento del plasminogeno e dell’attività.

Incremento della globulina legante la tiroide (TBG) che porta ad un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, come misurato dalla protein-boundiodine (PBI), dai livelli di T4 (tramite colonna o test radioimmunologico), o dai livelli di T3 tramite test radioimmunologico. L’assorbimento della resina T3 è diminuito, riflettendo l’elevata concentrazione di TBG.Free T4 e T3 libero sono inalterati. Le donne in terapia sostitutiva della tiroide possono richiedere dosi più elevate di ormone tiroideo.

Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, forexample, globulina legante corticosteroidi (CBG), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), portando ad un aumento dei corticosteroidi circolanti totali e sexsteroidi, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni liberi, come il testosterone e l’estradiolo, possono essere diminuite. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento delle concentrazioni plasmatiche delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e della sottofrazione del colesterolo HDL2, riduzione delle concentrazioni del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL), aumento dei livelli di trigliceridi.

Tolleranza al glucosio alterata.

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and CoronaryHeart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

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4. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and ConjugatedEquine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

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Informazioni per la consulenza ai pazienti

Vedi l’etichettatura approvata dalla FDA per i pazienti.

Sanguinamento vaginale anomalo

Informare le donne in postmenopausa dell’importanza di segnalare un sanguinamento vaginale anomalo al loro fornitore di assistenza sanitaria il più presto possibile.

Possibili gravi reazioni avverse con la terapia a base di estrogeni più progestinici

Informare le donne in postmenopausa delle possibili gravi reazioni avverse della terapia a base di estrogeni più progestinici, compresi disturbi cardiovascolari, neoplasie maligne e probabile demenza.

Possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni con la terapia a base di estrogeni più progestinici

Informare le donne in postmenopausa delle possibili reazioni avverse meno gravi ma comuni della terapia a base di estrogeni più progestinici come mal di testa, dolore e tenerezza al seno, nausea e vomito.

L’etichetta di questo prodotto potrebbe essere stata aggiornata. Per il foglietto illustrativo attuale e ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di visitare www.pfizer.com.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza dei carcinomi delle mammelle, dell’utero, della cervice, della vagina, del testicolo e del fegato.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

PREMPRO e PREMPHASE non devono essere usati durante la gravidanza. Sembra esserci poco o nessun aumento del rischio di difetti alla nascita nei bambini nati da donne che hanno usato estrogeni e progestinici come contraccettivi orali inavvertitamente durante l’inizio della gravidanza.

Madri che allattano

PREMPRO e PREMPHASE non devono essere usati durante l’allattamento. La somministrazione di estrogeni alle donne che allattano ha dimostrato di diminuire la quantità e la qualità del latte materno. Quantità rilevabili di estrogeni e progestinici sono state identificate nel latte materno delle donne che ricevono i farmaci. Deve essere usata cautela quando PREMPRO o PREMPHASE viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

PREMPRO e PREMPHASE non sono indicati nei bambini.

Uso geriatrico

Non c’è stato un numero sufficiente di donne geriatriche coinvolte in studi clinici che utilizzavano PREMPRO o PREMPHASE per determinare se quelle con più di 65 anni di età differiscono dai soggetti più giovani nella loro risposta a PREMPRO o PREMPHASE.

The Women’s Health Initiative Studies

Nel sottostudio WHI estrogeni più progestinici (CE giornaliero più MPA contro placebo), c’era un rischio relativo più elevato di ictus non fatale e di cancro invasivo al seno nelle donne con più di 65 anni di età.

The Women’s Health Initiative Memory Study

Negli studi ausiliari WHIMS di donne in postmenopausa da 65 a 79 anni di età, c’è stato un aumento del rischio di sviluppare una probabile demenza nelle donne che ricevevano estrogeni più progestinici o estrogeni da soli rispetto al placebo.

Siccome entrambi gli studi ausiliari sono stati condotti in donne da 65 a 79 anni di età, non è noto se questi risultati si applicano a donne in postmenopausa più giovani8 .

Malattia renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di PREMPRO o PREMPHASE non sono stati studiati.

Malattia epatica

Gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di PREMPRO o PREMPHASE non sono stati studiati.

Uso in popolazioni specifiche

Nessuno studio farmacocinetico è stato condotto in popolazioni specifiche, compresi i pazienti con insufficienza renale o epatica.