Sclerosi multipla

Introduzione

La sclerosi multipla è una malattia neurologica associata a un’infiammazione autoimmune mediata nel sistema nervoso centrale e provoca la rottura della mielina, l’isolamento protettivo che circonda le fibre nervose. La causa esatta è sconosciuta, ma è probabilmente dovuta a una combinazione di fattori genetici e ambientali. Studi epidemiologici indicano che bassi livelli sierici di vitamina D, storia di fumo e infezione da virus Epstein-Barr possono giocare un ruolo nello sviluppo della malattia. Sembra esserci una predisposizione genetica alla malattia, anche se non è direttamente ereditaria. Si stima che quasi 1 milione di persone negli Stati Uniti abbia la sclerosi multipla. Sono colpite il doppio delle donne rispetto agli uomini. La maggior parte delle persone viene diagnosticata tra i 20 e i 40 anni, anche se nuove diagnosi possono a volte essere fatte in bambini e individui più anziani. Nell’ultimo decennio ci sono stati miglioramenti nei metodi diagnostici e grandi progressi nel trattamento medico della sclerosi multipla. Questo significa che le persone con sclerosi multipla possono essere diagnosticate e trattate prima nella traiettoria della malattia, portando a migliori risultati per i pazienti e alla riduzione della disabilità.

Sintomi e caratteristiche della malattia

I sintomi della sclerosi multipla variano ampiamente tra le persone. Possono includere quanto segue:

Sintomi motori

debolezza, tipicamente in uno o più arti su un lato del corpo
crampi o spasmi muscolari
tremore
perdita di coordinazione
squilibrio gastrico

Sintomi sensoriali

numbness, formicolio, dolore
segno di L’hermitte (sensazione di shock elettrico con la flessione del collo)

Altri sintomi neurologici, psichiatrici e costituzionali

disturbi della parola
visione offuscata, visione doppia o perdita della vista
capogiri
problemi alla vescica e all’intestino
fatica eccessiva
intolleranza al calore
disturbi cognitivi (es.
depressione e altri disturbi psichiatrici

Tipi di sclerosi multipla e decorso della malattia

Sindrome clinicamente isolata (CIS): un singolo episodio iniziale di sintomi neurologici causati da infiammazione o demielinizzazione nel sistema nervoso centrale. I sintomi CIS possono essere monofocali o multifocali e coinvolgere i nervi ottici, il tronco encefalico, gli emisferi cerebrali o il midollo spinale. I sintomi neurologici dovrebbero durare almeno 24 ore, seguiti da un recupero completo o parziale. Se la CIS è accompagnata da cambiamenti corrispondenti sulla risonanza magnetica cerebrale, allora la probabilità di sviluppare la sclerosi multipla è più alta (tra il 60-80%).

Sclerosi multipla recidivante-rimittente (RRMS): Attacchi acuti chiaramente definiti nel sistema nervoso centrale che si sviluppano da giorni a settimane, seguiti da un recupero parziale o completo. I periodi di calma tra le ricadute possono durare mesi o anche anni. Questa è la forma più comune di sclerosi multipla, che colpisce circa l’80-85% dei pazienti.

Sclerosi multipla progressiva primaria (PPMS): Insorgenza graduale dei sintomi neurologici con lento deterioramento e accumulo di disabilità nel tempo. Nessun chiaro evento recidivante. Circa il 10-15% dei pazienti ha un decorso primariamente progressivo, e la diagnosi è tipicamente fatta in pazienti più anziani.

Seconda sclerosi multipla progressiva (SPMS): Questo modello inizia con un decorso recidivante-remittente, ma dopo circa 10-20 anni, la malattia peggiora progressivamente come evidenziato dall’aumento graduale della disabilità. Questo colpisce circa il 25-50% dei pazienti con SMRR.

Sclerosi multipla progressiva-recidivante (SMPR): Questo tipo di SM è caratterizzato dalla progressione della malattia fin dall’inizio della diagnosi, ma ci sono anche chiare ricadute acute, con o senza recupero completo.

La maggior parte delle persone con sclerosi multipla ha un decorso della malattia recidivante e remittente. Le ricadute sono caratterizzate da nuovi sintomi o dal peggioramento di quelli vecchi, causati da una nuova attività infiammatoria della SM nel sistema nervoso centrale. Tuttavia, a volte, i pazienti con SM possono anche sperimentare ciò che sono chiamati “pseudo-relapses”. Si tratta di un peggioramento dei sintomi tipicamente innescato dallo stress, dalla fatica, da un’infezione sottostante o dall’aumento della temperatura corporea (ad esempio dopo l’esercizio fisico). Le “pseudo-relapsie” non sono caratterizzate da una nuova infiammazione nel sistema nervoso centrale, ma riflettono piuttosto i danni dell’infiammazione precedente.

Fino al 50% dei pazienti con SM recidivante remittente alla fine svilupperanno la SM secondaria progressiva, che è caratterizzata da una progressione costante dei sintomi senza ricadute distinte.

Diagnosi

La diagnosi di sclerosi multipla si basa su un’attenta storia clinica, un esame fisico e studi di imaging, tipicamente una risonanza magnetica (RM) del cervello e della colonna cervicale e toracica. Una puntura lombare può anche essere fatta per rilevare anomalie caratteristiche del liquido cerebrospinale. Si eseguono anche esami del sangue per verificare la presenza di altre malattie autoimmuni o infiammatorie che possono simulare la sclerosi multipla. Anche i test elettrodiagnostici assistiti dal computer, noti come risposte evocate, possono essere utili nella diagnosi della sclerosi multipla.

I mimici della sclerosi multipla possono includere malattie autoimmuni/infiammatorie come il lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjogren, la vasculite e la sarcoidosi. Altri mimici MS includono malattie infettive come la malattia di Lyme, sifilide, HIV, progressiva leucoencefalopatia multifocale (PML), e Human T-cell lymphotropic virus-1 (HTLV-1). Infine, anche i disturbi genetici, le carenze vitaminiche o i tumori cerebrali possono presentarsi con sintomi simili, quindi un’analisi approfondita è essenziale per fare una diagnosi.

Ci sono anche altri disturbi demielinizzanti che non sono la sclerosi multipla. Alcuni esempi sono la Neuromielite Ottica (NMO) che è caratterizzata dall’infiammazione dei nervi ottici (neurite ottica) e da lunghe lesioni nel midollo spinale. L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è un singolo attacco infiammatorio al SNC che si verifica più comunemente nei bambini ed è tipicamente accompagnato da febbre e associato a un’infezione virale.

Trattamento

Trattamento delle ricadute acute

Trattamento delle ricadute acute tipicamente comporta steroidi ad alte dosi che riducono l’infiammazione nel sistema nervoso. Mentre gli steroidi non alterano il corso a lungo termine della malattia, studi clinici hanno dimostrato che possono abbreviare la ricaduta. Il trattamento con l’ormone adrenocorticotropo (ACTH) può essere usato per i pazienti che non sono in grado di tollerare gli steroidi. Non tutte le ricadute richiedono un trattamento, quindi una discussione con il vostro neurologo curante è fondamentale.

Farmaci che modificano la malattia

Anche se attualmente non esiste una cura per la sclerosi multipla, ci sono stati molti nuovi farmaci approvati negli ultimi due decenni per ridurre le ricadute e l’accumulo di disabilità nella sclerosi multipla.

Iterferoni beta e copaxone (farmaci di prima generazione per la SM)

Gli interferoni beta sono stati i primi farmaci approvati per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR). Vengono somministrati tramite auto-iniezione. Funzionano riducendo la reazione immunitaria del corpo (principalmente l’attività infiammatoria delle cellule T). L’interferone beta 1b (Betaseron) è stata la prima terapia approvata per la SMRR nel 1993. Gli altri interferoni approvati dalla FDA per il trattamento della SM sono Avonex (interferone beta 1a), Rebif (interferone beta 1a), Plegridy (peginterferone beta 1a), ed Extavia (interferone beta 1b). Gli studi hanno dimostrato che i pazienti che prendono questi farmaci hanno circa il 30% di riduzione del tasso di ricaduta. Gli effetti collaterali degli interferoni possono includere sintomi simil-influenzali (mal di testa, febbre/raffreddori, mialgie, nausea, affaticamento) e reazioni al sito di iniezione. L’emocromo e gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare gli interferoni, e periodicamente monitorati dal vostro neurologo curante.

Copaxone (glatiramer acetato) è un polimero simile alla proteina di base della mielina, che mantiene la struttura corretta della mielina, e funziona bloccando le cellule T che danneggiano la mielina attraverso un meccanismo che non è completamente compreso. È stato approvato per il trattamento della sclerosi multipla negli Stati Uniti nel 1997. Copaxone è un’iniezione autosomministrata ed è generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni sono le reazioni al sito di iniezione come la lipoatrofia.

Medicine orali

Teriflunomide (Aubagio) è stato approvato dalla FDA nel 2012. Funziona interrompendo la sintesi del DNA delle cellule T attive e successivamente riduce la loro proliferazione. La teriflunomide riduce il tasso di ricaduta di circa il 30% e ha anche dimostrato di ridurre il numero e la dimensione delle lesioni alla risonanza magnetica, e di ridurre la disabilità associata alla SM. Gli effetti collaterali includono disturbi gastrointestinali, perdita di capelli, parestesie, rash, enzimi epatici elevati e maggiore suscettibilità alle infezioni. È teratogeno e considerato categoria di gravidanza X, quindi le donne in età fertile devono essere consigliate attentamente. Non è raccomandato in pazienti con problemi epatici gravi, immunodeficienza o malattia del midollo osseo (per esempio anemia, leucopenia). Gli enzimi epatici sono monitorati attentamente (mensilmente per i primi 6 mesi, e successivamente ad intermittenza).

Dimetil fumarato (Tecfidera) è un farmaco orale approvato nel 2013. Il suo esatto meccanismo d’azione non è chiaro, ma sembra attivare vie antinfiammatorie ed esercitare un effetto neuroprotettivo. Il dimetil fumarato riduce il tasso di ricaduta di circa il 50% rispetto al placebo e ha anche dimostrato di ridurre il carico delle lesioni sulla risonanza magnetica e di rallentare l’accumulo di disabilità. Gli effetti collaterali comuni includono vampate e disturbi gastrointestinali, che sono tipicamente peggiori durante il primo mese e migliorano in seguito. Anche la conta delle cellule e gli enzimi epatici devono essere monitorati durante il trattamento con tecfidera.

Monomethyl Fumarate (Bafiertam) è considerato un’alternativa bioequivalente al dimetil fumarato (Tecfidera). È stato approvato nell’aprile 2020, e si propone di avere meno effetti collaterali gastrointestinali, anche se questo non è stato valutato negli studi clinici.

Diroximel fumarate (Vumerity) è anche simile al dimetil fumarato. Tuttavia, Diroximel fumarato ha dimostrato negli studi clinici di avere meno effetti collaterali gastrointestinali. Altrimenti, la sua efficacia e il profilo degli effetti collaterali sono simili a quelli del dimetil fumarato.

Fingolimod (Gilenya) è un farmaco orale una volta al giorno approvato nel 2010. Si tratta di un modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato che sequestra le cellule T nei linfonodi e impedisce la loro migrazione nel sistema nervoso centrale. Riduce il numero di ricadute di circa il 50% rispetto al placebo. È generalmente ben tollerato, ma i problemi di sicurezza includono bradicardia (abbassamento della frequenza cardiaca), aumento del rischio di infezioni (in particolare infezioni da herpes virus), linfopenia (abbassamento estremo della conta dei globuli bianchi), enzimi epatici elevati ed edema maculare. La prima dose deve essere monitorata da un medico a causa di cambiamenti temporanei della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna. A causa della possibilità di edema maculare, i pazienti hanno anche bisogno di una valutazione di base da un oftalmologo e ripetere la valutazione 3-4 mesi dopo l’inizio del farmaco. La conta cellulare e gli enzimi epatici devono essere monitorati. Una grave esacerbazione della malattia è stata riportata dopo l’interruzione di Fingolimod, quindi per favore non interrompere questo farmaco senza avvisare il tuo neurologo curante.

Siponimod (Mayzent) è stato approvato dalla FDA nel marzo 2019 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (RRMS), sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) e sindrome clinicamente isolata (CIS). Si tratta di un modulatore della sfingosina-1-fosfato simile al fingolimod, ma ha un effetto più mirato e quindi può portare a meno effetti collaterali. Come il fingolimod, riduce il tasso di ricaduta di circa il 50%, e gli studi mostrano anche una riduzione della disabilità nella sclerosi multipla secondaria progressiva. È controindicato nei pazienti che hanno alcuni problemi cardiovascolari come un precedente infarto del miocardio, ictus o blocco cardiaco. I pazienti devono anche essere controllati per il genotipo CYPC9*3/*3 perché questo genotipo può portare a livelli plasmatici di siponimod significativamente aumentati. Mentre il monitoraggio cardiaco alla prima dose non è richiesto, è raccomandato per i pazienti con problemi cardiaci preesistenti. La conta cellulare e gli enzimi epatici devono essere controllati e monitorati periodicamente con questo farmaco. Proprio come con fingolimod, l’esacerbazione della malattia è possibile dopo l’interruzione di questo trattamento.

Ozanimod (Zeposia) è stato approvato dalla FDA nel marzo 2020 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (RRMS), sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) e sindrome clinicamente isolata (CIS). Si tratta di un modulatore della sfingosina-1-fosfato simile a fingolimod, ma come Siponimod, ha un effetto più mirato e quindi può portare a meno effetti collaterali. Il suo profilo di efficacia e sicurezza è simile a quello di Siponimod, e si raccomanda il monitoraggio della conta cellulare e degli enzimi epatici. Mentre non richiede il monitoraggio cardiaco della prima dose, un ECG di base è ancora raccomandato per determinare se ci sono condizioni cardiache preesistenti.

Cladribina (Mavenclad) è stato approvato dalla FDA nel marzo 2019 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente e della sclerosi multipla secondaria progressiva attiva. Funziona sopprimendo sia le cellule B che le cellule T del sistema immunitario. Ha un programma di dosaggio conveniente (10 giorni di trattamento all’anno per 2 anni). Tuttavia, ci sono significativi problemi di sicurezza tra cui l’aumento del rischio di malignità, linfopenia (diminuzione della conta dei globuli bianchi), lesioni epatiche e danni al feto. Per questo motivo, è generalmente usato solo quando trattamenti alternativi non sono riusciti a controllare la progressione della sclerosi multipla.

Trattamenti per infusione

Natalizumab (Tysabri) è un anticorpo monoclonale che impedisce la migrazione dei linfociti attraverso la barriera emato-encefalica e nel sistema nervoso centrale. È stato approvato dalla FDA per la sclerosi multipla recidivante remittente e secondaria progressiva attiva nel 2004, e viene somministrato in infusioni mensili. Tysabri ha dimostrato in molteplici studi di essere altamente efficace nella SMRR, con una riduzione del tasso di ricaduta annualizzato di circa l’80% rispetto al placebo. Tuttavia, Tysabri aumenta il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), che è una grave infezione opportunistica del cervello causata dal virus John Cunningham (JCV). Per questo motivo, i pazienti devono avere un titolo JCV controllato prima e durante il trattamento con Tysabri per valutare il rischio di infezione PML. Se i pazienti rimangono negativi al JCV, allora il rischio di infezione rimane basso (1/10.000 pazienti) per circa 8 anni, indipendentemente da altri fattori di rischio. Tuttavia, se il titolo di JCV è positivo, allora il rischio di infezione da PML aumenta in base ad altri fattori di rischio (ad esempio, precedenti immunosoppressioni).

Ocrelizumab (Ocrevus) è un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD20 sulle cellule B che contribuiscono alla demielinizzazione. È stato approvato dalla FDA nel 2017 per la sclerosi multipla recidivante remittente e secondaria progressiva attiva. È anche il primo e unico farmaco approvato dalla FDA per trattare la sclerosi multipla primaria progressiva (PPMS). Viene somministrato inizialmente in due infusioni a due settimane di distanza l’una dall’altra, e in seguito, una volta ogni 6 mesi. Gli studi hanno dimostrato che riduce il tasso di ricadute di quasi il 50% rispetto al Rebif, e c’è anche un significativo ritardo nella progressione della disabilità. È controindicato nelle infezioni attive da epatite B, quindi i pazienti devono essere sottoposti a screening per questo prima dell’inizio. Le reazioni avverse più comuni sono infezioni del tratto respiratorio, infezioni legate all’herpes, infezioni della pelle e reazioni all’infusione. Ad oggi, c’è stato solo un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) direttamente associato a ocrelizumab.

Alemtuzumab (Lemtrada) è un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD52 sui linfociti. È stato approvato dalla FDA nel 2014 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente e secondaria progressiva attiva. Viene somministrato in due cicli di trattamento annuali. Mentre è molto efficace (tasso di ricaduta diminuito del 55% rispetto al rebif), ha il potenziale di gravi effetti collaterali tra cui condizioni ematologiche ed endocrine autoimmuni, reazioni di infusione gravi e talvolta pericolose per la vita, e aumento del rischio di tumori maligni. È stato riportato anche l’ictus. A causa dei problemi di sicurezza, è generalmente riservato ai pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata ad altri trattamenti per la SM.

Nuovi trattamenti iniettabili:

Ofatumumab (Kesimpta) è un anticorpo monoconale diretto contro l’antigene CD20 sulle cellule B. È stato approvato dalla FDA nel settembre 2020 per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente, della sclerosi multipla progressiva secondaria attiva e della sindrome clinicamente isolata. È la prima terapia per la SM rivolta alle cellule B che può essere somministrata a casa con iniezioni una volta al mese. Negli studi ha dimostrato di essere superiore all’Aubagio (dimostrando una riduzione superiore al 50% del tasso di ricadute annualizzate e una riduzione delle lesioni alla risonanza magnetica di circa l’80% rispetto all’Aubagio). Gli effetti collaterali includono infezioni del tratto respiratorio superiore, mal di testa, reazioni legate all’iniezione e, più significativamente, riattivazione dell’epatite B, infezione da herpes e, raramente, leucoencefalopatia multifocale progressiva.

In sintesi, la scelta del farmaco giusto per la sclerosi multipla è una decisione complessa che implica l’esame di molteplici fattori come l’attività della malattia, la probabilità di progressione, la tollerabilità del farmaco e le esigenze uniche di ogni paziente.

Altri farmaci per il trattamento dei sintomi della sclerosi multipla:

Dalfampridina (Ampyra): questo è un farmaco orale che è approvato dalla FDA per migliorare la deambulazione nei pazienti con sclerosi multipla. Funziona bloccando i canali del potassio sulle fibre nervose, il che può migliorare la conduzione del segnale nelle fibre nervose che sono state danneggiate nella SM. Gli effetti collaterali includono infezioni del tratto urinario, disturbi gastrointestinali, vertigini, mal di testa, mal di schiena e disturbi del sonno. È controindicato nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave e nei pazienti con storia di convulsioni. Circa un terzo dei pazienti nota che la dalfampridina migliora la loro mobilità. Questo miglioramento è tipicamente visto in 2-4 settimane, e valutato dalla velocità di camminata. Se i pazienti non mostrano un miglioramento nella velocità di camminata durante questo periodo, allora il farmaco non viene tipicamente continuato.

Baclofen, tizanidina e ciclobenzaprina sono rilassanti muscolari che possono essere usati per trattare spasmi muscolari, crampi e dolore legati alla spasticità causata dalla sclerosi multipla. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, vertigini e debolezza.

Antidepressivi come duloxetina, amitriptilina e nortriptilina possono essere usati per aiutare con il dolore ai nervi e per stabilizzare l’umore. Gli effetti collaterali possono includere sonnolenza, vertigini, disturbi urinari o gastrointestinali.

I farmaci antiepilettici come gabapentin, pregabalin, lamotrigina e oxcarbazepina possono anche aiutare con il dolore ai nervi. Gli effetti collaterali possono includere sonnolenza, vertigini e aumento di peso.

Raccomandazioni sullo stile di vita

Cibo e dieta: Non esiste una dieta speciale che abbia dimostrato di modificare il corso della SM. In generale, gli specialisti della SM raccomandano che le persone seguano la stessa dieta sana per il cuore, ricca di fibre e povera di grassi, raccomandata per tutti gli adulti. I fattori di rischio cardiovascolare come la pressione alta e il colesterolo alto possono essere associati al peggioramento della SM, quindi gestire queste condizioni è molto importante.

La vitamina D è importante per la salute delle ossa, per ridurre l’infiammazione e per sostenere il sistema immunitario. Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che una bassa vitamina D è uno dei fattori di rischio che possono contribuire allo sviluppo della SM. Alcuni studi hanno anche dimostrato che una bassa vitamina D è associata a una maggiore attività della SM. L’esposizione alla luce solare e alimenti come il pesce grasso sono buone fonti di vitamina D. I pazienti con SM spesso fanno controllare i loro livelli di vitamina D, e se si scopre che sono carenti, questo può essere corretto con cambiamenti nella dieta, nello stile di vita o attraverso un integratore di vitamina D. Da notare che, poiché la vitamina D è liposolubile, c’è la possibilità di tossicità se si ingeriscono alte dosi di vitamina D. Pertanto, l’integrazione di vitamina D deve essere fatta sotto la guida di un medico, e il livello di vitamina D deve essere monitorato periodicamente.

L’esercizio fisico è anche raccomandato a tutti i pazienti con SM per migliorare la salute generale. L’esercizio aerobico può ridurre la fatica, migliorare la mobilità, l’umore e le funzioni cognitive. Gli esercizi di stretching possono ridurre la rigidità e aiutare la mobilità. Un fisioterapista può aiutare a personalizzare un piano di esercizi in base alle esigenze specifiche.