Sensipar

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il recettore sensibile al calcio sulla superficie della cellula principale della ghiandola paratiroide è il principale regolatore della sintesi e della secrezione di PTH. Cinacalcet, il principio attivo di Sensipar, abbassa direttamente i livelli di PTH aumentando la sensibilità del recettore calcio-sensibile al calcio extracellulare. La riduzione del PTH è associata a una concomitante diminuzione dei livelli di calcio nel siero.

Farmacodinamica

La riduzione dei livelli di iPTH è correlata alle concentrazioni plasmatiche di cinacalcet nei pazienti con CKD. Il nadir nel livello di iPTH si verifica approssimativamente da 2 a 6 ore dopo la dose, corrispondente alla massima concentrazione plasmatica (Cmax) di cinacalcet. Dopo il raggiungimento delle concentrazioni di cinacalcet allo stato stazionario (che avviene entro 7 giorni dal cambio della dose), le concentrazioni di calcio nel siero rimangono costanti durante l’intervallo di dosaggio nei pazienti con CKD.

Le riduzioni del PTH sono associate ad una diminuzione del turnover osseo e della fibrosi ossea nei pazienti con CKD in dialisi e HPT secondaria non controllata.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo la somministrazione orale di cinacalcet, la Cmax viene raggiunta in circa 2-6 ore. La Cmax del cinacalcet e l’AUC(0-infinito) sono stati aumentati dell’82% e del 68%, rispettivamente, dopo la somministrazione con un pasto ricco di grassi rispetto al digiuno in volontari sani. La Cmax e l’AUC (0-infinito) del cinacalcet sono aumentate rispettivamente del 65% e del 50% quando il cinacalcet è stato somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi rispetto al digiuno.

Dopo l’assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico con un’emivita terminale di 30-40 ore. I livelli di farmaco allo stato stazionario sono raggiunti entro 7 giorni, e il rapporto di accumulo medio è di circa 2 con la somministrazione orale una volta al giorno. Il rapporto di accumulo mediano è di circa 2 a 5 con la somministrazione orale due volte al giorno. L’AUC e la Cmax del cinacalcet aumentano proporzionalmente nell’intervallo di dosi da 30 a 180 mg una volta al giorno. Il profilo farmacocinetico del cinacalcet non cambia nel tempo con un dosaggio da 30 a 180 mg una volta al giorno. Il volume di distribuzione è di circa 1000 L, indicando una distribuzione estesa. Il cinacalcet è approssimativamente dal 93% al 97% legato alle proteine plasmatiche. Il rapporto tra la concentrazione di cinacalcet nel sangue e la concentrazione di cinacalcet nel plasma è 0,80 ad una concentrazione di cinacalcet nel sangue di 10 ng/mL.

Metabolismo ed escrezione

Cinacalcet è metabolizzato da più enzimi, principalmente CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Dopo la somministrazione di una dose radiomarcata di 75 mg a volontari sani, il cinacalcet è stato metabolizzato attraverso: 1) N-dealchilazione ossidativa ad acido idrocinnamico e acido idrossidrocinnamico, che sono ulteriormente metabolizzati tramite β-ossidazione e coniugazione con glicina; il processo di N-dealchilazione ossidativa genera anche metaboliti che contengono l’anello naftalenico; e 2) ossidazione dell’anello naftalenico sul farmaco madre formando diidrodioli, che sono ulteriormente coniugati con acido glucuronico. Le concentrazioni plasmatiche dei principali metaboliti circolanti, compresi i derivati dell’acido cinnamico e i diidrodioli glucuronidati, superano nettamente le concentrazioni della droga madre. Il metabolita dell’acido idrocinnamico e i coniugati glucuronidi hanno un’attività calcimetica minima o nulla. L’escrezione renale dei metaboliti è stata la via principale di eliminazione della radioattività. Circa l’80% della dose è stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci.

Popolazioni specifiche

Età: popolazione geriatrica

Il profilo farmacocinetico del cinacalcet nei pazienti geriatrici (età ≥ 65 anni, n = 12) è simile a quello dei pazienti che hanno < 65 anni di età (n = 268) .

Età: popolazione pediatrica

La farmacocinetica del cinacalcet non è stata studiata in pazienti < di 18 anni di età.

Depressione epatica

La disposizione di una singola dose di Sensipar da 50 mg è stata confrontata tra pazienti con depressione epatica e pazienti con funzione epatica normale. L’esposizione al Cinacalcet (AUC(0-infinito)) è stata comparabile tra volontari sani e pazienti con lieve compromissione epatica. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (come indicato dal metodo Child-Pugh), l’esposizione al cinacalcet (AUC(0-infinito)) era 2,4 e 4,2 volte superiore, rispettivamente, a quella nei volontari sani. L’emivita media del cinacalcet è aumentata da 49 ore nei volontari sani a 65 ore e 84 ore nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave, rispettivamente. Il legame proteico del cinacalcet non è influenzato dalla compromissione della funzione epatica.

Malattia renale

Il profilo farmacocinetico di una dose singola di 75 mg di Sensipar in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o dialisi peritoneale è comparabile a quello dei volontari sani.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro indicano che il cinacalcet è un forte inibitore del CYP2D6, ma non un inibitore del CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Gli studi di induzione in vitro indicano che il cinacalcet non è un induttore degli enzimi CYP450. Le tabelle 5 e 6 elencano i risultati degli studi di interazione farmaco-farmaco in vivo.

Tabella 5. Effetto dei farmaci co-somministrati sul cinacalcet

Tabella 6. Effetto della co-somministrazione di cinacalcet su altri farmaci

Studi clinici

Iperparatiroidismo secondario in pazienti con malattia renale cronica in dialisi

Tre studi di 6 mesi, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, studi clinici controllati con placebo di disegno simile sono stati condotti in pazienti con CKD in dialisi. Un totale di 665 pazienti sono stati randomizzati a Sensipar e 471 a placebo. L’età media dei pazienti era di 54 anni, il 62% era maschio e il 52% era caucasico. Il livello medio di iPTH al basale secondo l’IRMA di Nichols era di 712 pg/mL, con il 26% dei pazienti che avevano un livello di iPTH al basale > 800 pg/mL. Il prodotto Ca x P medio al basale era di 61 mg2/dL2 . La durata media della dialisi prima dell’arruolamento nello studio era di 67 mesi. Il 96% dei pazienti era in emodialisi e il 4% in dialisi peritoneale. All’ingresso dello studio, il 66% dei pazienti stava ricevendo steroli di vitamina D e il 93% stava ricevendo leganti di fosfato. Sensipar (o placebo) è stato iniziato alla dose di 30 mg una volta al giorno e titolato ogni 3 o 4 settimane fino a una dose massima di 180 mg una volta al giorno per raggiungere un iPTH di ≤ 250 pg/mL. La dose non è stata aumentata se un paziente aveva uno dei seguenti: iPTH ≤ 200 pg/mL, calcio sierico < 7.8 mg/dL, o qualsiasi sintomo di ipocalcemia. Se un paziente ha sperimentato sintomi di ipocalcemia o aveva un calcio sierico < 8,4 mg/dL, gli integratori di calcio e/o i leganti di fosfato a base di calcio potrebbero essere aumentati. Se queste misure erano insufficienti, la dose di vitamina D poteva essere aumentata. Circa il 70% dei pazienti nel braccio Sensipar e l’80% dei pazienti nel braccio placebo hanno completato gli studi di 6 mesi. Nell’analisi primaria di efficacia, il 40% dei pazienti con Sensipar e il 5% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto un iPTH ≤ 250 pg/mL (p < 0,001) (Tabella 7, Figura 1). Questi studi hanno dimostrato che Sensipar ha ridotto l’iPTH mentre abbassava i livelli di Ca x P, calcio e fosforo (Tabella 7, Figura 2). La dose mediana di Sensipar al completamento degli studi era di 90 mg. I pazienti con malattia più lieve hanno tipicamente richiesto dosi più basse.

Risultati simili sono stati osservati quando sia il test iPTH o PTH biointact (biPTH) è stato utilizzato per misurare i livelli di PTH in pazienti CKD in dialisi; il trattamento con cinacalcet non ha modificato il rapporto tra iPTH e biPTH.

Tabella 7. Effetti di Sensipar su iPTH, Ca x P, calcio sierico, e fosforo sierico in studi di fase 3mesi in studi di fase 3 (pazienti in dialisi)

Figura 1. Valori medi (SE) di iPTH (studi di fase 3 in pool)

I dati sono presentati per i pazienti che hanno completato gli studi; Placebo (n = 342), Sensipar (n = 439).

Figura 2. Valori medi (SE) di Ca x P (studi di fase 3 raggruppati)

I dati sono presentati per i pazienti che hanno completato gli studi; Placebo (n = 342), Sensipar (n = 439).

Le riduzioni di iPTH e Ca x P sono state mantenute fino a 12 mesi di trattamento.

Sensipar ha diminuito i livelli di iPTH e Ca x P indipendentemente dalla gravità della malattia (cioè, valore iPTH di base), la durata della dialisi e la somministrazione o meno di steroli di vitamina D. Circa il 60% dei pazienti con HPT secondaria lieve (iPTH ≥ 300 a ≤ 500 pg/mL), il 41% con moderata (iPTH > 500 a 800 pg/mL), e l’11% con grave (iPTH > 800 pg/mL) ha raggiunto un valore medio di iPTH di ≤ 250 pg/mL. I livelli plasmatici di iPTH sono stati misurati utilizzando il Nichols IRMA.

Carcinoma paratiroideo

Ventinove pazienti con carcinoma paratiroideo sono stati arruolati in uno studio a braccio singolo, in aperto. Lo studio consisteva in due fasi, una fase di dosaggio-titolazione e una fase di mantenimento. I pazienti hanno inizialmente ricevuto 30 mg di cinacalcet due volte al giorno e poi sono stati titolati ogni 2 settimane fino a una dose massima di 90 mg quattro volte al giorno. L’escalation del dosaggio durante la fase di titolazione di lunghezza variabile (da 2 a 16 settimane) è continuata fino a quando la concentrazione di calcio nel siero era ≤ 10 mg/dL (2,5 mmol/L), il paziente ha raggiunto il massimo dosaggio possibile, o eventi avversi hanno precluso ulteriori aumenti di dosaggio.

Ventinove pazienti sono entrati nello studio. L’esposizione mediana al cinacalcet è stata di 229 giorni (range: da 1 a 1051). Al basale il calcio sierico medio (SE) era di 14,1 (0,4) mg/dl. Alla fine della fase di titolazione, il calcio sierico medio (SE) era di 12,4 (0,5) mg/dL, che è una riduzione media di 1,7 (0,6) mg/dL dal basale. La Figura 3 illustra il calcio sierico medio (mg/dL) nel tempo per tutti i pazienti ancora in studio ad ogni punto temporale dall’inizio della titolazione alla settimana 80 di visita dello studio. La dose giornaliera durante lo studio variava da 30 mg due volte al giorno a 90 mg quattro volte al giorno.

Figura 3. Valori del calcio nel siero in pazienti con carcinoma paratiroideo che ricevono Sensipar al basale, nella titolazione e nella fase di mantenimento

Pazienti con ipercalcemia dovuta a iperparatiroidismo primario

Diciassette pazienti con ipercalcemia grave dovuta a HPT primario, che avevano fallito o avevano controindicazioni alla paratiroidectomia, hanno partecipato a uno studio in aperto, a braccio singolo. Lo studio consisteva in due fasi, una fase di dosaggio-titolazione e una fase di mantenimento. In questo studio, l’ipercalcemia grave è stata definita come un livello di calcio sierico di screening di > 12,5 mg/dL. I pazienti hanno inizialmente ricevuto 30 mg di cinacalcet due volte al giorno e poi sono stati titolati ogni 2 settimane fino a una dose massima di 90 mg 4 volte al giorno. L’escalation del dosaggio durante la fase di titolazione di lunghezza variabile (da 2 a 16 settimane) è continuata fino a quando la concentrazione di calcio nel siero era ≤ 10 mg/dL (2,5 mmol/L), il paziente ha raggiunto il massimo dosaggio possibile, o eventi avversi hanno precluso ulteriori aumenti di dosaggio.

Diciassette pazienti sono entrati nello studio. L’esposizione mediana al cinacalcet è stata di 270 giorni (range: da 32 a 1.105). Al basale il calcio sierico medio (SE) era di 12,7 (0,2) mg/dl. Al termine della fase di titolazione, il calcio sierico medio (SE) era di 10,4 (0,3) mg/dl, il che rappresenta una riduzione media di 2,3 (0,3) mg/dl dal basale. La Figura 4 illustra il calcio sierico medio (mg/dL) nel tempo per tutti i pazienti ancora in studio ad ogni punto temporale dall’inizio della titolazione alla settimana 80 di visita dello studio. La dose giornaliera durante lo studio variava da 30 mg due volte al giorno a 90 mg quattro volte al giorno.

Figura 4. Calcio sierico medio (SE) al basale, alla fine della titolazione e alle visite di mantenimento programmate (pazienti con grave HPT primario intrattabile)

Sessantasette pazienti con HPT primario che soddisfacevano i criteri per la paratiroidectomia sulla base del calcio sierico totale corretto (> 11.3 mg/dL e ≤ 12,5 mg/dL ), ma che non potevano essere sottoposti a paratiroidectomia hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Un totale di 33 pazienti sono stati randomizzati a Sensipar e 34 a placebo. L’età media dei pazienti era di 72 anni, il 52% erano donne, il 61% erano caucasici e il 5% erano neri. Lo studio è iniziato con una fase di titolazione di 12 settimane, seguita da una fase di valutazione dell’efficacia di 16 settimane. Il Cinacalcet è stato iniziato ad una dose di 30 mg due volte al giorno e titolato per mantenere una concentrazione di calcio sierico totale corretta entro il range normale. Durante il periodo di efficacia, una percentuale significativamente più alta di pazienti trattati con cinacalcet rispetto ai pazienti trattati con placebo ha raggiunto una concentrazione sierica totale media corretta di calcio (≤ 10.3 mg/dL, 75,8% vs 0%, p < 0,001) e una diminuzione ≥ 1 mg/dL dal basale nella concentrazione sierica media corretta del calcio totale (84,8% vs 5,9%, p < 0,001). La dose mediana di Sensipar al termine dello studio era di 60 mg/giorno.