Soliris

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichetta:

• Infezioni meningococciche gravi
• Altre infezioni
• Monitoraggio delle manifestazioni di malattia dopo la sospensione di Soliris
• Trombosi Prevenzione e gestione
• Reazioni da infusione

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Le infezioni meningococciche sono le reazioni avverse più importanti sperimentate dai pazienti che ricevono Soliris. Negli studi clinici sulla PNH, due pazienti hanno avuto una sepsi meningococcica. Entrambi i pazienti avevano precedentemente ricevuto un vaccino meningococcico. Negli studi clinici tra i pazienti senza PNH, la meningite meningococcica si è verificata in un paziente non vaccinato. La sepsi meningococcica si è verificata in un paziente precedentemente vaccinato arruolato nello studio retrospettivo aHUS durante il periodo di follow-up post-studio.

PNH

I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Soliris in 196 pazienti adulti con PNH, di età compresa tra 18 e 85 anni, dei quali il 55% erano donne. Tutti avevano segni o sintomi di emolisi intravascolare. Soliris è stato studiato in uno studio clinico controllato con placebo (Studio PNH 1, in cui 43 pazienti hanno ricevuto Soliris e 44 placebo); uno studio clinico a braccio singolo (Studio PNH 2); e uno studio di estensione a lungo termine (E05-001). 182 pazienti sono stati esposti per più di un anno. Tutti i pazienti hanno ricevuto il regime di dosaggio di Soliris raccomandato.

La tabella 4 riassume le reazioni avverse che si sono verificate con un tasso numericamente più elevato nel gruppo Soliris rispetto al gruppo placebo e con un tasso del 5% o più tra i pazienti trattati con Soliris.

Tabella 4: Reazioni avverse riportate nel 5% o più dei pazienti con PNH trattati con Soliris e maggiori rispetto al placebo nello studio clinico controllato

Nello studio clinico controllato con placebo, gravi reazioni avverse si sono verificate tra 4 (9%) pazienti che ricevevano Soliris e 9 (21%) pazienti che ricevevano placebo. Le reazioni gravi includevano infezioni e progressione della PNH. Nessun decesso si è verificato nello studio e nessun paziente che ha ricevuto Soliris ha sperimentato un evento trombotico; un evento trombotico si è verificato in un paziente che ha ricevuto placebo.

Tra i 193 pazienti con PNH trattati con Soliris nel braccio singolo, nello studio clinico o nello studio di follow-up, le reazioni avverse sono state simili a quelle riportate nello studio clinico controllato con placebo. Le reazioni avverse gravi si sono verificate nel 16% dei pazienti in questi studi. Le reazioni avverse gravi più comuni sono state: infezione virale (2%), mal di testa (2%), anemia (2%) e piressia (2%).

aHUS

La sicurezza della terapia con Soliris in pazienti con aHUS è stata valutata in quattro studi prospettici a braccio singolo, tre in pazienti adulti e adolescenti (studi C08-002A/B, C08003A/B e C10-004), uno in pazienti pediatrici e adolescenti (studio C10-003) e uno studio retrospettivo (studio C09-001r).

I dati descritti di seguito sono stati derivati da 78 pazienti adulti e adolescenti con aHUS negli studi C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004. Tutti i pazienti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato di Soliris. L’esposizione mediana è stata di 67 settimane (range: 2-145 settimane). La tabella 5 riassume tutti gli eventi avversi riportati in almeno il 10% dei pazienti negli studi C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004 combinati.

Tabella 5: Incidenza per paziente degli eventi avversi nel 10% o più dei pazienti adulti e adolescenti arruolati negli studi C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004 separatamente e in totale

Negli studi C08-002A/B, C08-003A/B e C10-004 combinati, il 60% (47/78) dei pazienti ha avuto un evento avverso grave (SAE). Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati infezioni (24%), ipertensione (5%), insufficienza renale cronica (5%) e insufficienza renale (5%). Cinque pazienti hanno interrotto Soliris a causa di eventi avversi; tre a causa del peggioramento della funzione renale, uno a causa di una nuova diagnosi di lupus eritematoso sistemico e uno a causa della meningite meningococcica.

Lo studio C10-003 ha incluso 22 pazienti pediatrici e adolescenti, di cui 18 pazienti avevano meno di 12 anni di età. Tutti i pazienti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato di Soliris. L’esposizione mediana è stata di 44 settimane (range: 1 dose-87 settimane).

La tabella 6 riassume tutti gli eventi avversi riportati in almeno il 10% dei pazienti arruolati nello studio C10-003.

Tabella 6: Incidenza per paziente delle reazioni avverse nel 10% o più dei pazienti arruolati nello studio C10-003

Nello studio C10-003, il 59% (13/22) dei pazienti ha sperimentato un evento avverso grave (SAE). Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati ipertensione (9%), gastroenterite virale (9%), piressia (9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (9%). Un paziente ha interrotto Soliris a causa di un evento avverso (grave agitazione).

L’analisi dei dati sugli eventi avversi raccolti retrospettivamente dai pazienti pediatrici e adulti arruolati nello studio C09-001r (N=30) ha rivelato un profilo di sicurezza simile a quello osservato nei due studi prospettici. Lo studio C09-001r comprendeva 19 pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni. Nel complesso, la sicurezza di Soliris nei pazienti pediatrici con aHUS arruolati nello studio C09-001r è apparsa simile a quella osservata nei pazienti adulti. Gli eventi avversi più comuni (≥15%) verificatisi nei pazienti pediatrici sono presentati nella tabella 7.

Tabella 7: Reazioni avverse verificatesi in almeno il 15% dei pazienti di età inferiore ai 18 anni arruolati nello studio C09-001r

Miastenia Gravis generalizzata (gMG)

In uno studio di 26 settimane controllato con placebo che valuta l’effetto di Soliris per il trattamento della gMG (gMG Study 1), 62 pazienti hanno ricevuto Soliris al regime di dosaggio consigliato e 63 pazienti hanno ricevuto placebo. I pazienti avevano un’età compresa tra 19 e 79 anni e il 66% era di sesso femminile. La tabella 8 mostra le reazioni avverse più comuni dello studio gMG 1 che si sono verificate in ≥5% dei pazienti trattati con Soliris e con una frequenza maggiore rispetto al placebo.

Tabella 8: Reazioni avverse riportate nel 5% o più dei pazienti trattati con Soliris nello studio gMG 1 e con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebotrattati

Le reazioni avverse più comuni (≥10%) verificatesi nei pazienti trattati con Soliris-trattati con Soliris nell’estensione a lungo termine dello studio gMG 1, Studio ECU-MG-302, e che non sono incluse nella tabella 8 sono state mal di testa (26%), rinofaringite (24%), diarrea (15%), artralgia (12%), infezione del tratto respiratorio superiore (11%) e nausea (10%).

Neuromielitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD)

In uno studio controllato con placebo che valuta l’effetto di Soliris per il trattamento di NMOSD (NMOSD Study 1), 96 pazienti hanno ricevuto Soliris al regime di dosaggio raccomandato e 47 pazienti hanno ricevuto placebo. I pazienti avevano un’età compresa tra 19 e 75 anni (media 44 anni) e il 91% era di sesso femminile. La tabella 9 mostra le reazioni avverse più comuni dello studio NMOSD 1 che si sono verificate in ≥5% dei pazienti trattati con Soliris e con una frequenza maggiore rispetto al placebo.

Tabella 9: Reazioni avverse riportate nel 5% o più dei pazienti trattati con Soliris nello studio NMOSD 1 e con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebotrattati con placebo

Immunogenicità

Come per tutte le proteine, esiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per queste ragioni, il confronto dell’incidenza degli anticorpi a eculizumab negli studi descritti di seguito con l’incidenza degli anticorpi in altri studi o con altri prodotti può essere fuorviante.

L’immunogenicità di Soliris è stata valutata utilizzando due diversi test immunologici per la rilevazione degli anticorpi anti-eculizumab: un test di immunoassorbimento enzimatico diretto (ELISA) che utilizza il frammento Fab di eculizumab come bersaglio è stato utilizzato per l’indicazione PNH; e un test a ponte in elettrochimiluminescenza (ECL) che utilizza l’intera molecola di eculizumab come bersaglio è stato utilizzato per le indicazioni aHUS, gMG, e NMOSD, così come per ulteriori pazienti con PNH. Nella popolazione PNH, sono stati rilevati anticorpi contro Soliris in 3/196 (2%) pazienti utilizzando il saggio ELISA e in 5/161 (3%) pazienti utilizzando il saggio ECL. Nella popolazione aHUS, gli anticorpi al Soliris sono stati rilevati in 3/100 (3%) pazienti utilizzando il test ECL. In nessuno dei 62 pazienti con gMG sono stati rilevati anticorpi al Soliris dopo 26 settimane di trattamento attivo. Due dei 96 (2%) pazienti con NMOSD trattati con Soliris hanno rilevato anticorpi contro Soliris durante l’intero periodo di trattamento.

Un test di neutralizzazione basato su ECL con una bassa sensibilità di 2 mcg/mL è stato eseguito per rilevare anticorpi neutralizzanti per i 5 pazienti con PNH, i 3 pazienti con aHUS e i 2 pazienti con NMOSD con campioni positivi agli anticorpi anti-eculizumab utilizzando il test ECL. Due dei 161 pazienti con PNH (1,2%) e 1 dei 100 pazienti con aHUS (1%), e nessuno dei 96 pazienti con NMOSD aveva valori positivi bassi per gli anticorpi neutralizzanti.

Nessuna correlazione apparente dello sviluppo di anticorpi con la risposta clinica è stata osservata.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di Soliris. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a Soliris.

Infezioni fatali o gravi

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp non specificata

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