Krebsinzidenz bei Patienten mit hoher normaler Thrombozytenzahl: eine Kohortenstudie mit Primärversorgungsdaten

Abstract

Eine primärversorgungsbasierte Kohortenstudie unter Verwendung von Clinical Practice Research Datalink (CPRD)-Daten aus den Jahren 2000 bis 2013. Die Studienstichprobe umfasste 2704 Personen, stratifiziert nach Thrombozytenzahl: 325-349 × 109/l; 350-374 × 109/l; 375-399 × 109/l. Inzidente Krebsdiagnosen im Jahr nach der Thrombozytenzahl wurden aus den Patientenakten ermittelt.

Einleitung

Die Überlebensrate bei Krebs in Großbritannien verbessert sich, bleibt aber hinter der in anderen europäischen Ländern zurück (1,2). Die Verbesserung der Früherkennung wurde als eine Schlüsselstrategie zur Verbesserung der Überlebensrate identifiziert (1). Eine Reihe von Forschungs- und Politikinitiativen zielt darauf ab, dies zu erreichen, einschließlich öffentlicher Aufklärungskampagnen und 2-Wochen-Wartezeiten-Kliniken. Ein wertvoller Ansatz, um eine frühere Diagnose zu erreichen, ist die Identifizierung von Anzeichen und Symptomen, die mit einer zugrundeliegenden bösartigen Erkrankung assoziiert sind, um Hausärzten bei der Auswahl von Patienten für die Überweisung zur definitiven Diagnose zu helfen. Frühere Ansätze zur Verbesserung der Krebsdiagnose beinhalteten die Erstellung von Risikoeinschätzungs-Tools (RATs), die das Krebsrisiko in Verbindung mit verschiedenen klinischen Zeichen und Symptomen darstellen. Ein solches Zeichen ist die Thrombozytose (3) (hohe Thrombozytenzahl, normalerweise >400 × 109/l, obwohl auch niedrigere Werte vorgeschlagen wurden (4)). Der positive prädiktive Wert der Thrombozytose für die Erkennung einer Krebserkrankung beträgt 11,6 % bei Männern und 6,2 % (95 % CI 5,9 bis 6,5) bei Frauen (3). Dieser Risikowert übersteigt bei weitem den vom britischen National Institute for Health and Care Excellence (NICE) festgelegten Schwellenwert von 3 %, bei dem Patienten zur Überweisung für eine mögliche Krebserkrankung empfohlen werden (5). In dieser Studie hatten selbst leicht erhöhte Thrombozytenzahlen einen positiven prädiktiven Wert für Krebs von über 3 %. Patienten mit einer Thrombozytenzahl am oberen Ende des Normalbereichs können ebenfalls ein erhöhtes Krebsrisiko aufweisen; die Identifizierung dieser Patienten in der Primärversorgung kann der erste „Hinweis“ auf ein nicht diagnostiziertes Malignom sein, was zu einer früheren Diagnose beitragen könnte, bevor sich andere Symptome entwickelt haben. In dieser Studie wollten wir das Risiko einer nicht diagnostizierten Krebserkrankung bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl am oberen Ende des Normalbereichs quantifizieren.

Methoden

Datenquellen

Elektronische Krankenakten aus dem Clinical Practice Research Datalink (CPRD, www.cprd.co.uk) wurden mit den Daten des englischen National Cancer Registration Service (NCRAS) verknüpft (6). Der CPRD sammelt Patientendatensätze aus der britischen Primärversorgung und enthält Daten zu etwa 7 % der britischen Bevölkerung. Der NCRAS sammelt Patientendaten aus Screening- und Bildgebungsdiensten, Patientenverwaltungssystemen der Sekundärversorgung und Krankenhaus-Episodenstatistiken.

Studienpopulation

Die Studienstichprobe war eine zufällig ausgewählte 10000er aus der CPRD-Datenbank (die Vergleichsgruppe aus unserer früheren Studie (3)), die die folgenden Einschlusskriterien erfüllte:

• Die erste Thrombozytenzahl zwischen 2000 und 2013 lag zwischen 150 und 399 × 109/l

• Alter ≥40 Jahre zum Zeitpunkt der Thrombozytenzahl

• Keine Krebsdiagnose vor dieser Thrombozytenzahl erfasst

Ausschlusskriterien waren:

• Zum Indexdatum unter 40 Jahre alt

• Nach dem Indexdatum mit Nicht-Melanom-Hautkrebs diagnostiziert (häufig zu wenig erfasst)

Aus dieser Stichprobe wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 325 bis 399 × 109/l für die vorliegende Studie ausgewählt. Die erste in Frage kommende Thrombozytenzahl im Studienzeitraum wurde als „Indexdatum“ bezeichnet. Die Probanden wurden in drei Untergruppen stratifiziert:

• Gruppe 1: 325-349 × 109/l

• Gruppe 2: 350-374 × 109/l

• Gruppe 3: 375-399 × 109/l

Diese Bereiche wurden so gewählt, dass sie eng genug sind, um klinisch nützliche Indikatoren dafür zu liefern, wann eine Thrombozytenzahl weitere Maßnahmen bei Krebsverdacht veranlassen sollte, während sie gleichzeitig breit genug sind, um vernünftige Stichprobengrößen zu erhalten. Probanden wurden ausgeschlossen, wenn sie vor dem Indexdatum der Thrombozytenzahl eine Krebsdiagnose hatten.

Studienergebnisse und Analysen

Neue Krebsdiagnosen wurden ermittelt, indem CPRD-Datensätze im Jahr nach dem Indexdatum der Thrombozytenzahl nach einem von 2134 krebsbezogenen Codes durchsucht wurden, die nach 23 Orten und aus NCRAS-Datensätzen organisiert waren; der früheste Datensatz wurde als Datum der Diagnose genommen.

Die Ein-Jahres-Krebsinzidenz (und 95% CI) wurde für die Gruppen 1-3 geschätzt. Die Krebslokalisation wurde identifiziert; wenn mehr als eine Lokalisation aufgezeichnet wurde, wurde die früheste Aufzeichnung als die primäre Lokalisation genommen, und nur eine Krebsdiagnose wurde pro Person aufgezeichnet. Ein Chi-Quadrat-Test auf Unabhängigkeit wurde durchgeführt, um die Häufigkeit der Krebsdiagnose in jeder der drei Gruppen zu vergleichen. Die Krebsinzidenzdaten wurden in jeder Gruppe nach Geschlecht stratifiziert.

Aus den CPRD-Daten lässt sich nicht ermitteln, warum Bluttests angeordnet wurden. Die Datensätze der Patienten in den 3 Wochen vor dem Indexdatum wurden nach Codes für einzelne Symptome durchsucht, die laut NICE-Leitlinie (NG12) eine dringende Überweisung veranlassen sollten (5). Der Anteil der Probanden mit diesen „Alarmsymptomen“ in den 21 Tagen vor der Blutuntersuchung wurde ermittelt und für Probanden mit und ohne spätere Krebsdiagnose verglichen.

Zur Durchführung aller Analysen wurde Stata Version 14.2 verwendet (7). Diese Arbeit entspricht den STROBE-Berichtsrichtlinien (8).

Ergebnisse

Die Studienstichprobe umfasste nach Ausschlüssen 2704 Personen (Abb. 1). Die Gruppe 1 (Thrombozytenzahl 325-349 × 109/l) umfasste 1439 Probanden . Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Indexes betrug 69,4 Jahre. Bei 38 Patienten wurde innerhalb eines Jahres Krebs diagnostiziert, was einer Inzidenz von 2,6% (95% CI 1,9 bis 3,6) entspricht (Tab. 1). Kolorektale (n = 7; 18%) und Lungenkrebs (n = 5; 13%) waren die am häufigsten erfassten Krebsarten (Abb. 2).

Gruppe 2 (350-374 × 109/l) umfasste 779 Patienten. Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Index betrug 72,0 Jahre (IQR: 59,2-80,9). Bei 29 Patienten wurde innerhalb eines Jahres Krebs diagnostiziert, was einer Inzidenz von 3,7% (95% CI 2,5 bis 5,3) entspricht (Tabelle 1). Kolorektales (n = 9; 31 %) und Lungenkarzinom (n = 3; 10 %) wurden auch in dieser Kohorte am häufigsten diagnostiziert (Abb. 2).

Gruppe 3 (375-399 × 109/l) umfasste 486 Patienten. Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Index lag bei 71,7 Jahren (IQR: 58,9-81,3). Bei 25 Patienten wurde innerhalb eines Jahres Krebs diagnostiziert, was einer Inzidenz von 5,1 % (95% CI 3,4 bis 7,5) entspricht (Tabelle 1). Kolorektales Karzinom war der am häufigsten diagnostizierte Krebs in dieser Kohorte (n = 7; 28 %), gefolgt von Lungen- und Prostatakrebs (für beide, n = 2; 7 %) (Abb. 2).

Wenn die Gruppen nach Geschlecht stratifiziert wurden, war die Krebsinzidenz bei Männern durchweg höher als bei Frauen (Tabelle 2).

Der Chi-Quadrat-Test ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Thrombozytenzahl und der Krebsdiagnose: χ2(2; N = 2714) = 26,3, P ≤ 0,01. Patienten mit höherer Thrombozytenzahl hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, eine Krebsdiagnose zu erhalten, als Patienten mit niedrigerer Thrombozytenzahl.

In den 21 Tagen vor dem Index-Test wurden bei 47 der 2704 (1,7%) Patienten Alarmsymptome (5) festgestellt. Der Anteil der Patienten, die ein Alarmsymptom meldeten, war größer bei Patienten, die innerhalb eines Jahres nach dem Index-Test an Krebs erkrankten, als bei denen, die dies nicht taten; 9/92 (9,8%; 95% CI 4,6 bis 17,8) versus 38/2612 (1,5%; 95% CI 1,0 bis 2.0).

Diskussion

Die Krebsinzidenz stieg mit zunehmender Thrombozytenzahl an, überstieg 3 % bei Probanden mit einer Thrombozytenzahl von 375-399 × 109/l und war bei Männern durchweg höher als bei Frauen. Möglicherweise sind die Ausgangswerte der Blutplättchen höher oder gutartige Ursachen für erhöhte Blutplättchen bei Frauen wahrscheinlicher als bei Männern. Der Anteil der Männer in der Stichprobe lag knapp über 20 %; dies unterstützt die erstgenannte Vermutung. Der Einfluss des Geschlechts auf die Thrombozytenzahl ist schlecht verstanden und verdient weitere Forschung. Kolorektales Karzinom war die am häufigsten diagnostizierte Krebsart; dies steht im Gegensatz zu unserer früheren Arbeit über die Krebsinzidenz bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von >400 × 109/l, bei der die Lunge am häufigsten diagnostiziert wurde (3). In dieser Studie wurde ein viel höherer Anteil an Lungen- und Darmkrebs diagnostiziert, als man angesichts der nationalen Inzidenzdaten erwarten würde (und ein viel geringerer Anteil an Brust- und Prostatakrebs). In der vorliegenden Studie wurden in der Stichprobe zu wenige Krebserkrankungen diagnostiziert, um ähnliche Vergleiche anstellen zu können.

Vergleich mit vorhandener Literatur

Dies ist die erste Studie, die das Krebsrisiko bei einer Thrombozytenzahl im hohen Normalbereich betrachtet. Alle bisherigen Studien haben einen Schwellenwert von ≥400 × 109/l verwendet, wenn sie den klinischen Nutzen der Thrombozytenzahl bei der Diagnose von Krebs untersuchten. In einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit erwies sich die Thrombozytose als unabhängiger Prädiktor für vier Krebsarten in Studien mit einzelnen Krebsorten: Lungen-, Nieren-, Ösophagus- und Gebärmutterkrebs (9).

Die Krebsinzidenz stieg mit zunehmender Thrombozytenzahl. Trotz der geringen Stichprobengröße scheint es, dass die Beziehung zwischen Krebsrisiko und Thrombozytenzahl monoton ist und bereits im „normalen“ Bereich beginnt. Das Konzept eines einzigen Schwellenwertes, der die Normalität definiert, ist halb willkürlich und basiert auf Verteilungen in der gesunden Bevölkerung. Unsere Studienpopulation – Patienten in der Grundversorgung, bei denen ein vollständiges Blutbild erstellt wurde – ist vermutlich häufiger krank als die Allgemeinbevölkerung. Es gibt viele und vielfältige klinische Gründe für ein vollständiges Blutbild; in der Tat unterzieht sich mindestens ein Viertel der erwachsenen Bevölkerung in einem Jahr diesem Test (10). Obwohl unsere Daten aus einer ausgewählten Population stammen, ist es unwahrscheinlich, dass die Durchführung eines Bluttests zu einer Verzerrung speziell bei Patienten führt, bei denen ein Verdacht auf eine nicht diagnostizierte Krebserkrankung besteht, da die Gründe für den Test sehr vielfältig sind. Daher ist es sehr unwahrscheinlich, dass dieser Effekt unsere Ergebnisse erklären kann, insbesondere mit dem klaren Dosis-Wirkungs-Effekt.

Männer hatten durchweg ein höheres Krebsrisiko als Frauen. In einer aktuellen Studie wurden revidierte Obergrenzen für die Thrombozytenzahl von 362 × 109/l für Männer und 405 × 109/l für Frauen vorgeschlagen, was unser Ergebnis unterstützt, dass eine Thrombozytenzahl im Bereich von 350-400 × 109/l bei Männern besorgniserregender sein sollte als bei Frauen (4). Wenn sich unsere Ergebnisse wiederholen, ist es wahrscheinlich, dass der Schwellenwert für die Thrombozytenzahl, der eine Krebserkrankung rechtfertigt, bei Männern niedriger ist als bei Frauen.

Stärken und Grenzen

Diese Studie verwendet eine robuste Datenquelle, die CPRD, die in früheren Studien zu Krebsrisikomarkern ausgiebig genutzt wurde (11-14). Die Verwendung von NCRAS-Daten ist eine weitere Stärke, da dadurch Fälle identifiziert werden können, die in der CPRD möglicherweise nicht erfasst wurden. Die Blutwerte werden elektronisch an die CPRD übermittelt, wodurch das Risiko von Erfassungsfehlern reduziert wird. Diese Studie basiert auf einer Zufallsstichprobe von Patienten aus einer früheren Studie (3), was zu kleinen Stichprobengrößen und breiten Konfidenzintervallen für die Risikoschätzungen führt. Die Gründe, warum die Bluttests in der Stichprobe angeordnet wurden, sind nicht bekannt; möglicherweise bestand bereits vor dem Bluttest ein Krebsverdacht. Krebsalarmsymptome machten einen vernachlässigbaren Anteil (1,7 %) aller Symptome in den 3 Wochen vor dem Index-Test aus, was darauf hindeutet, dass bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit Bluttests kein Krebsverdacht bestand. Gruppe 1 hatte ein niedrigeres Durchschnittsalter als die anderen beiden Kohorten (69,4 in Gruppe 1, 72,0 bzw. 71,7 in den Gruppen 2 und 3), was einen Einfluss auf den geringeren Anteil an Krebsdiagnosen in dieser Gruppe gehabt haben könnte. Die Stichprobe in der vorliegenden Studie war zu klein, um die Auswirkung des Alters auf die Beziehung zwischen Thrombozytenzahl und Krebsdiagnose zu untersuchen; zukünftige Arbeiten sollten sich damit befassen.

Schlussfolgerungen

Diese Studie ist klein, deutet aber darauf hin, dass das Krebsrisiko bei Männern mit einer Thrombozytenzahl >325 × 109/l über 3 % liegt. Bei Frauen liegt der Wert bei 375 × 109/l, wobei das Risiko bei Thrombozytenwerten im Bereich von 350-374 × 109/l bei 2,8 % (95% CI 1,6 bis 4,4) liegt, also immer noch über dem Wert, bei dem Patienten eine Untersuchung wünschen (15). Dies legt nahe, dass Kliniker bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl oberhalb dieser Werte eine Krebsdiagnose in Betracht ziehen sollten. Dies könnte zu einer früheren Diagnose führen, möglicherweise in einem früheren Krankheitsstadium, wenn der Patient früher zur weiteren Untersuchung überwiesen wird, als dies der Fall gewesen wäre, wenn die erhöhte Thrombozytenzahl nicht als Risikomarker erkannt worden wäre. Ein Kliniker, der eine hochnormale Thrombozytenzahl erhält, sollte überprüfen, warum der Test durchgeführt wurde und über welche anhaltenden Symptome der Patient berichtet. Dieser Befund ist derzeit nur ein Hinweis auf eine mögliche Krebserkrankung. Solange die Ergebnisse nicht in einer viel größeren Stichprobe repliziert und die spezifischen Krebsarten mit Daten über das Stadium bei der Diagnose genauer beschrieben werden, wäre eine pauschale Empfehlung zur Untersuchung verfrüht.

Erklärung

Finanzierung: Die Policy Research Unit in Cancer Awareness, Screening and Early Diagnosis wird durch das Department of Health Policy Research Programme gefördert. Es ist eine Zusammenarbeit von Forschern aus sieben Institutionen (Queen Mary University of London, University College London , King’s College London, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Hull York Medical School, Durham University und der University of Exeter). OCU wird von der National Institute for Health Research (NIHR) Collaboration for Leadership in Applied Health Research and Care South West Peninsula unterstützt. Die geäußerten Ansichten sind die des Autors/der Autoren und nicht notwendigerweise die des National Health Service (NHS), des National Institute for Health Research (NIHR) oder des Department of Health.

Ethische Genehmigung: Die ethische Genehmigung wurde durch das Independent Scientific Advisory Committee des Clinical Practice Research Datalink erteilt: Referenznummer 13-007.

Interessenkonflikte: WH ist Mitherausgeber von Family Practice. Die Autoren deklarieren keine anderen konkurrierenden Interessen.

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. http://www. nationalacademies.org/hmd/Activities/Quality/Diagnostic ErrorHealthCare.aspx.

veröffentlicht und verbreitet.