MEDSAFE

Veröffentlicht: Mai 2008

Leflunomid – Update zur ernsten Toxizität

Prescriber Update 29(1): 13-14
Mai 2008

Ruth Savage, Senior Medical Assessor, New Zealand Pharmacovigilance Centre, Dunedin

Leflunomid ist ein wirksames krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (DMARD). Es kann jedoch schwerwiegende hepatische, hämatologische, respiratorische und dermatologische unerwünschte Wirkungen verursachen. Leflunomid ist ein starkes Immunsuppressivum, das die Resistenz gegen Infektionen verringert, die, wenn sie auftreten, schwerwiegend sein und sich ausbreiten können. Es wurde auch über die Reaktivierung von Tuberkulose berichtet. Es gibt Hinweise darauf, dass Leflunomid eine periphere Neuropathie verursacht, und die auftretenden Symptome können eine rheumatoide Vaskulitis imitieren. Es gibt neue Hinweise auf eine größere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Panzytopenie, Pneumonitis und Hepatotoxizität, wenn Leflunomid zusammen mit Methotrexat verschrieben wird; diese Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die Leflunomid allein einnahmen.

Schwere Infektionen und Tuberkulose-Reaktivierung

In den Berichten an CARM und den veröffentlichten Fallberichten werden opportunistische Infektionen, Lungenentzündung, Sepsis, andere schwere Infektionen und Tuberkulose-Reaktivierung mit Leflunomid in Verbindung gebracht.1,2 In vielen der CARM-Berichte nahmen die Patienten auch andere DMARDs, Kortikosteroide oder TNF-alpha-Hemmer3 ein, die ebenso wie die schwere rheumatoide Arthritis selbst die Resistenz gegen Infektionen verringern können.1,2 Es ist wichtig, dass eine Infektion bei Patienten, die Leflunomid einnehmen, sofort diagnostiziert und behandelt wird, da es ein starkes Immunsuppressivum ist und die Infektion schwerwiegend und schwer kontrollierbar werden kann.1,2

Periphere Neuropathie mit sensorischen Veränderungen

In einer veröffentlichten Fallserie aus Australien war Leflunomid das einzige verdächtige Medikament in den 24 Berichten über periphere Neuropathie.4 Der Beginn wurde als schleichend beschrieben, meist mit sensorischen Veränderungen – ein klinisches Bild, das mit rheumatischer Vaskulitis verwechselt werden könnte. Sechs Patienten besserten sich nach Dechallenge, drei nach Auswaschung mit Cholestyramin. Mehrere hatten sich zum Zeitpunkt der Berichterstattung nicht gebessert. Es ist wichtig zu wissen, dass periphere sensorische Veränderungen eine potenziell reversible Reaktion auf Leflunomid darstellen können.

Panzytopenie, Pneumonitis und Hepatotoxizität bei Kombinationstherapie

Die Kombination von Methotrexat und Leflunomid hat sich bei einigen Patienten mit rheumatoider Arthritis als wirksam erwiesen.5 Methotrexat ist, wie Leflunomid, als hepatotoxisch bekannt und ist eine anerkannte Ursache für Panzytopenie und Pneumonitis. Die Kombination von Methotrexat und Leflunomid scheint die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Toxizitäten zu erhöhen.

In einer Studie mit 30 Patienten, die Methotrexat und Leflunomid in Kombination einnahmen, entwickelten fünf Patienten (17 %) einen Anstieg der hepatischen Transaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze – eine Häufigkeit, die höher ist als die, die normalerweise mit einem der beiden Medikamente allein beobachtet wird.1,2

Die gleichzeitige Verschreibung von Methotrexat wurde in 9 der 11 (82 %) australischen Berichte6 und in den beiden neuseeländischen Berichten über Panzytopenie im Zusammenhang mit Leflunomid festgestellt. Im Gegensatz dazu wurde Methotrexat nur in 32 % aller Nebenwirkungsberichte für Leflunomid in der australischen Datenbank und in 38 % in der CARM-Datenbank mitverordnet. Schätzungen der Häufigkeit von Panzytopenie lagen bei etwa 1 zu 4000 für Leflunomid-Monotherapie und 1 zu 700 für Leflunomid mit Methotrexat.6

Ein ähnliches Muster zeigte sich in den neuseeländischen und australischen Datenbanken bei 12 Berichten über Leflunomid-assoziierte Pneumonitis, einer Form der interstitiellen Lungenerkrankung, die schnell fortschreiten und tödlich sein kann. Neun dieser 12 Patienten (75 %) nahmen auch Methotrexat ein.7

Vorsicht ist geboten, wenn Leflunomid zusammen mit anderen Medikamenten verschrieben wird, die bekanntermaßen hämo- oder hepatotoxisch sind.1,2

Weitere Informationen

Details zu den beschriebenen Reaktionen sowie zu anderen schwerwiegenden Leflunomid-Nebenwirkungen, Überwachungshinweisen und Cholestyramin-Auswaschverfahren finden Sie in früheren Prescriber-Update-Ausgaben,8-9 und in den Produktdatenblättern für Leflunomid.1,2

Konkurrierende Interessen (Autor): keine angegeben.

1. Sanofi-aventis New Zealand Limited. Arava (Leflunomid) data sheet. 3. Juli 2007. www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/aravatab.htm
2. Savage R. Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitoren: Infektion rechtzeitig erkennen und behandeln. Prescriber Update 2008;29(1):5-6.
3. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomid und periphere Neuropathie. Aust Adverse Drug React Bull 2006;25(5):18-19.www.tga.gov.au/adr/aadrb/aadr0610.htm
4. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable dose of methotrexate: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:726-733.
5. McEwen J, Purcell PM, Hill RL, et al. The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Pharmakoepidemiologie und Arzneimittelsicherheit 2007;16:65-73.
6. Savage RL, Highton J, Boyd IW, et al. Pneumonitis associated with leflunomide: a profile of New Zealand and Australian reports.Internal Medicine Journal 2006;36(3):162-165.
7. Medsafe Editorial Team. Leflunomid: ernste Multisystem-Nebenwirkungen. Prescriber Update2004;25(1):2-3.
8. Savage R. Leflunomid und Pneumonitis. Prescriber Update2006;27(1):7-8.