Mikroangiopathie

Pathophysiologische Merkmale makrovaskulärer Komplikationen

Im Gegensatz zur mikrovaskulären Erkrankung, die nur bei Patienten mit Diabetes mellitus auftritt, wird angenommen, dass die makrovaskuläre Erkrankung im Großen und Ganzen derjenigen ähnelt, die bei Personen ohne Diabetes gefunden wird, obwohl selbst dieser allgemeine pathologische Befund nicht eindeutig geklärt ist. Jedoch haben Menschen mit Diabetes eine schneller fortschreitende und umfangreichere CVD, mit einer größeren Inzidenz von Mehrgefäßerkrankungen und einer größeren Anzahl von erkrankten Gefäßsegmenten als Nicht-Diabetiker.72 Obwohl Dyslipidämie und Hypertonie in T2DM-Populationen sehr häufig vorkommen, besteht bei Diabetikern auch nach Adjustierung für diese anderen Risikofaktoren ein erhöhtes Risiko.73,74 Diabetes selbst kann 75 % bis 90 % des erhöhten Risikos einer koronaren Erkrankung bei diesen Diabetikern ausmachen und verstärkt die schädlichen Auswirkungen der anderen wichtigen kardiovaskulären Risikofaktoren (Abb. 33-7).75,76 Eine Rolle der Hyperglykämie in der Pathogenese der diabetischen makrovaskulären Erkrankung wird durch die Beobachtung nahegelegt, dass HbA1c ein unabhängiger Risikofaktor für CVD77 bei T1DM ist, und Korrelationsstudien zeigen, dass Hyperglykämie auch bei T2DM ein kontinuierlicher Risikofaktor für makrovaskuläre Erkrankungen ist.78-82

Die Daten der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) zeigen jedoch, dass Hyperglykämie bei diabetischen makrovaskulären Erkrankungen nicht annähernd eine so zentrale Determinante ist wie bei mikrovaskulären Erkrankungen. Für mikrovaskuläre Endpunkte gibt es einen fast 10-fachen Anstieg des Risikos, wenn der HbA1c-Wert von 5,5 % auf 9,5 % ansteigt, wohingegen das makrovaskuläre Risiko über den gleichen HbA1c-Bereich nur etwa um das Zweifache ansteigt.4,5

Insulinresistenz tritt bei den meisten Patienten mit T2DM und bei zwei Dritteln der Personen mit gestörter Glukosetoleranz auf.83 Beide Gruppen haben ein signifikant höheres Risiko, eine CVD zu entwickeln.84-87 Um die Effekte der Insulinresistenz von denen der Hyperglykämie und des Diabetes zu isolieren, haben mehrere Studien Probanden mit normaler Glukosetoleranz untersucht. Bei T1DM verursacht die Hyperglykämie selbst bei fast allen Patienten eine sekundäre Insulinresistenz. Bei nicht fettleibigen Probanden ohne Diabetes sagte die Insulinresistenz die Entwicklung einer CVD unabhängig von anderen bekannten Risikofaktoren voraus.88 In einer anderen Gruppe von Probanden ohne Diabetes oder gestörter Glukosetoleranz hatten diejenigen im höchsten Quintil der Insulinresistenz ein 2,5-fach erhöhtes CVD-Risiko im Vergleich zu denen im niedrigsten Quintil.89 Diese Daten deuten darauf hin, dass die Insulinresistenz selbst die Atherogenese fördert.

Insulinresistenz ist häufig mit einer proatherogenen Dyslipidämie assoziiert, mit einem charakteristischen Lipoproteinprofil, das einen hohen Anteil an Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) und niedrige Anteile an Lipoprotein hoher Dichte (HDL) und kleinem, dichtem Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) umfasst. Sowohl niedriges HDL als auch kleines, dichtes LDL sind unabhängige Risikofaktoren für makrovaskuläre Erkrankungen. Dieses Profil entsteht als direkte Folge einer erhöhten Netto-Freisetzung freier Fettsäuren (FFA) durch insulinresistente Adipozyten (Abb. 33-8).12 Ein erhöhter FFA-Fluss in die Hepatozyten stimuliert die VLDL-Sekretion. In Anwesenheit des Cholesterinester-Transferproteins überträgt überschüssiges VLDL signifikante Mengen an Triglyceriden auf HDL und LDL und verarmt gleichzeitig HDL und LDL an Cholesterinester. Das resultierende triglyceridangereicherte HDL trägt weniger Cholesterinester für den reversen Cholesterintransport zur Leber, und der Verlust von Apolipoprotein 1A-1 (Apo1A-1) aus diesen Partikeln reduziert die Gesamtkonzentration von HDL, die für den reversen Cholesterintransport zur Verfügung steht. Das triglyceridangereicherte, cholesterinesterdepletierte LDL ist kleiner und dichter als normales LDL, wodurch es die Gefäßwand durchdringen und leichter oxidiert werden kann.

Außerdem kann die Hydrolyse von VLDL durch die LPL biologisch aktive Moleküle wie Fettsäuren erzeugen, die nukleäre Rezeptoren wie den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor alpha (PPARα) aktivieren und so große Transkriptionsprogramme modulieren und Effekte wie eine verringerte endotheliale Entzündung ausüben.2 Wichtig ist, dass die auf diese Weise generierten Fettsäuren und ihre biologischen Effekte von freien Fettsäuren unterschieden werden müssen. Wenn in translationalen klinischen Studien freie Fettsäuren betrachtet werden, geschieht dies häufig nach Heparininfusion, die die grundlegende physikalische Interaktion zwischen LPL und VLDL auf der Endotheloberfläche und die anschließende Aufnahme von hydrolysierten Fettsäuren stört. Diese endogenen PPAR-Liganden unterscheiden sich auch von synthetischen PPARα-Pharmaka. Der Befund, dass die LPL-Wirkung auf VLDL PPARα aktivieren kann, wurde in verschiedenen Zusammenhängen berichtet und deckt sich mit früheren und neuen genetischen Hinweisen, dass genetische Varianten, die die LPL-Funktion erhöhen, wie der Verlust des LPL-Inhibitors apoCIII oder LPL-Mutationen mit erhöhter Aktivität, zu niedrigeren Triglyceriden, höheren HDLs und weniger Atherosklerose führen.4-7

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Insulin auf der Ebene der Gefäßwand sowohl antiatherogene als auch proatherogene Effekte hat (Abb. 33-9).90,91 Ein wesentlicher antiatherogener Effekt ist die Stimulation der endothelialen NO-Produktion. Das von Endothelzellen freigesetzte NO ist ein potenter Inhibitor der Thrombozytenaggregation und -adhäsion an der Gefäßwand. Endotheliales NO kontrolliert auch die Expression von Genen, die an der Atherogenese beteiligt sind. Es verringert die Expression des monozytären chemoattraktiven Proteins 1 (MCP-1) und von Oberflächenadhäsionsmolekülen wie CD11/CD18, P-Selektin, vaskulärem Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1) und interzellulärem Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1). Endothelzell-NO reduziert auch die vaskuläre Permeabilität und verringert die Oxidationsrate von LDL zu seiner proatherogenen Form. Schließlich hemmt endotheliales Zell-NO die Proliferation von VSMCs.92 Bei Diabetes führt die Überproduktion von ROS jedoch zur Oxidation von Tetrahydrobiopterin (BH4), dem essentiellen Cofaktor der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS). Bei BH4-Mangel koppelt sich die Sauerstoffreduktion von der NO-Synthese ab, wodurch eNOS in ein Superoxid-produzierendes Enzym umgewandelt wird.93

Obwohl dieser wichtige antiatherogene Effekt von Insulin durch Diabetes-induzierte ROS blockiert wird, sind zwei wichtige proatherogene Effekte von Insulin nicht betroffen. Insulin potenziert sowohl die durch den Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF) induzierte VSMC-Proliferation als auch die VSMC-Produktion von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1).94,95 Da die Wirkungen von Insulin auf glatte Muskelzellen durch den Signaltransduktionsweg vermittelt werden, an dem Ras, Raf, MAPK (mitogen-aktivierte Proteinkinase) und MEKK (MAPK/extrazelluläre-signalregulierte Kinase-Kinase-Kinase) beteiligt sind,91,92 wurde vorgeschlagen, dass eine wegselektive Insulinresistenz in arteriellen Zellen zur diabetischen Atherosklerose beitragen könnte. Hinweise auf eine solche selektive vaskuläre Resistenz gegen Insulin wurden bei der adipösen Zucker-Ratte nachgewiesen.96

Makrophagen sind ein zentrales Element der Atherogenese. Einige Subpopulationen von Makrophagen sind proinflammatorisch, während andere anti-inflammatorisch sind. Makrophagen, die aus zwei verschiedenen Mausmodellen von Typ-1-Diabetes isoliert wurden, weisen einen proinflammatorischen Phänotyp auf. Dieser entzündliche Phänotyp geht mit einer erhöhten Expression der langkettigen Acyl-CoA-Synthetase 1 (ACSL1) einher, einem Enzym, das die Thioveresterung von Fettsäuren katalysiert. Darüber hinaus schützt die myeloid-selektive Deletion von ACSL1 Monozyten und Makrophagen vor den entzündlichen Effekten des Diabetes. Die myeloid-selektive Deletion von ACSL1 verhindert auch eine beschleunigte Atherosklerose in diabetischen Mäusen, ohne die Läsionen in nicht-diabetischen Mäusen zu beeinflussen.97 Monozyten von Menschen und Mäusen mit Typ-1-Diabetes weisen ebenfalls vermehrt ACSL1 auf.

Da Hyperglykämie bei der diabetischen Atherosklerose eine geringere und der Fettsäurestoffwechsel eine größere Rolle spielt, ist es nicht überraschend, dass bei Probanden ohne Diabetes oder gestörter Glukosetoleranz nach Adjustierung für 11 bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich LDL, Triglyceride, HDL, systolischer Blutdruck und Rauchen, die insulinresistentesten Probanden immer noch ein zweifach erhöhtes CVD-Risiko aufweisen.89 Diese Beobachtung legt nahe, dass ein erheblicher Teil des erhöhten CVD-Risikos aufgrund von Insulinresistenz eine Folge der Insulinresistenz widerspiegelt, die bisher nicht als proatherogen identifiziert wurde. Ein erhöhter Fluss von Fettsäuren aus insulinresistentem Fettgewebe in arterielle Zellen sowohl indirekt über den endothelialen Katabolismus von triglyceridreichen Lipoproteinen98 als auch direkt könnte eine solche Folge sein. Eine andere könnte die erhöhte Oxidation von FFAs durch insulinresistente Aortenendothelzellen sein, die zwei wichtige antiatherosklerotische Enzyme inaktiviert: Prostacyclin-Synthase und eNOS. Diese Inaktivierung wird durch die Hemmung des ratenlimitierenden Enzyms der Fettsäureoxidation, der Carnitin-Palmitoyltransferase I, durch die Hemmung der FFA-Freisetzung aus insulinresistentem Fettgewebe und durch die Senkung des Superoxid-Spiegels rückgängig gemacht.99

Obwohl bei T2DM die Assoziation der Insulinresistenz mit dem CVD-Risiko eindeutig ist, deuten die Daten zur relativen Rolle der Hyperglykämie bei der Förderung von CVD bei T1DM auf eine größere Rolle hin. Bei T1DM reduzierte die Senkung der HbA1c-Werte mit einer intensiveren Insulinbehandlung während der DCCT sowohl Atherosklerose-Surrogate während der Studie als auch tatsächliche CVD-Ereignisse Jahre nach Abschluss der Studie. Eine intensive Behandlung reduzierte das Risiko eines CVD-Ereignisses um 42% und das Risiko eines nicht tödlichen MI, Schlaganfalls oder Todes durch CVD um 57%.100 In Übereinstimmung damit erhöht Hyperglykämie in T1DM-Tiermodellen die Knochenmarksproduktion von neutrophilen Granulozyten und Monozyten, was ein vermehrtes Eindringen dieser Zellen in frühe atherosklerotische Läsionen verursacht. Die Reduktion der Hyperglykämie durch Blockierung der renalen Glukoserückresorption mit einem Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitor reduziert die Monozytose und den Eintritt von Monozyten in atherosklerotische Läsionen und fördert dadurch die Rückbildung der Läsion.101,102

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