Acetaminophen

• Handelsnamen: generiek, Tylenol ®, ook bekend als paracetamol in Europa (Wikipedia: paracetamol)
• Geneesmiddelenklasse: Pijnstillend & Koortswerend; maar het is geen NSAID!
• Werkingsmechanisme (omstreden):
  • “COX-geassocieerde Peroxidase-hypothese”:
    • De “heersende” hypothese is dat acetaminofen werkt als een reductiemiddel om een secundaire peroxidase stap te remmen die betrokken is bij de prostanoïdesynthese door cyclooxgenase (COX-1 & COX-2) enzymen (zie figuur 1). Omdat het de peroxidase-reactie remt, wordt zijn remmende werking tenietgedaan in aanwezigheid van hoge niveaus lipidehydroperoxiden die worden geproduceerd door geactiveerde leukocyten & bloedplaatjes. Hierdoor kan acetaminophen niet werkzaam zijn op plaatsen van ontsteking of geactiveerde bloedplaatjes. Daarom heeft acetaminophen weinig of geen anti-plaatjes of anti-inflammatoire effecten. Omdat de hydroperoxideniveaus daarentegen relatief laag zijn in vasculaire endotheelcellen en neuronen, kan acetaminophen wel antipyretische en analgetische effecten uitoefenen door de productie van prostaglandinen op deze plaatsen te blokkeren (Aronoff et al, 2009).

Figuur 1. De heersende hypothese over het werkingsmechanisme van acetaminofen. Het enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van prostnoïden heeft verschillende namen gekregen, waaronder prostaglandine H2-synthase (PGHS), maar wordt nu meestal aangeduid als cyclo-oxygenase (COX). Dit bifunctionele enzym bevat twee afzonderlijke katalytische domeinen die verantwoordelijk zijn voor de omzetting van arachidonzuur in PGH2: i) een cyclooxyginasedomein dat een onstabiel peroxide-intermediair (PGG2) produceert, en ii) een peroxidasedomein (POX) dat een heemgroep bevat en het onstabiele intermediair omzet in PGH2. Experimenten gepubliceerd door Boutaud et al. (2002, 2010) en Aronoff et al. (2009) geven aan dat acetaminofen werkt als een PGG2 cosubstraat & heem reducerende agent die de POX katalytische stap remt door de heemgroep om te zetten in een inactieve gereduceerde toestand (zoals geïllustreerd in het kader, rechtsonder). Omdat acetaminophen werkt als een heemreductiemiddel, worden de effecten ervan vrijwel tenietgedaan in aanwezigheid van hoge concentraties lipidehydroperoxiden (zoals ontstekings-HETE’s) die het heem weer oxideren tot zijn actieve toestand. Als gevolg hiervan is acetaminofen ineffectief in weefsels met een hoge peroxidetoon, zoals in bloedplaatjes of geactiveerde lymfocyten (bijv. bij ontstekingen). Wel is acetaminophen effectief in het remmen van de prostanoïd-synthese in vasculaire endotheelcellen en neuronen die een lage basale peroxidetoon hebben, wat de antipyretische en (centrale) analgetische effecten kan verklaren.

• “Cannabinoïde-hypothese”:
  • Een metaboliet van acetaminofen (AM404) remt COX, en activeert zowel TRP (transient receptor potential) als TRPV1 & TRPA1-kanalen, receptoren die betrokken zijn bij pijntransmissie en die ook gevoelig zijn voor cannabinoïden (Hogestatt et al, 2005; Mallet et al, 2010).
• Deze hypothesen sluiten elkaar niet “uit” en kunnen allebei waar zijn. Er worden ook andere hypothesen onderzocht (Drahl, 2014)

Figuur 2. Een YouTube-video van de American Chemical Society die in juli 2014 is gepubliceerd en waarin “de draak wordt gestoken” met de stand van onze kennis over de werking van acetaminofen. Acetaminophen werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1878, en werd een vrij verkrijgbaar medicijn in 1960. Alleen al in 2009 werden er meer dan 27 miljard doses acetaminofen verkocht. Het kan koorts verminderen, pijn & verlichten, helpen bij hoesten. Maar het is NIET ontstekingsremmend. Hoe werkt het? Er zijn meerdere hypotheses gebaseerd op jaren van onderzoek, en niet iedereen gelooft dat we het antwoord op die vraag hebben (Drahl, 2014).

• Indicaties:
  • Acetaminofen heeft antipyretische & analgetische effecten, maar heeft weinig effect op bloedplaatjes of ontstekingen (Boutaud et al, 2002; Aronoff et al, 2009; Furst et al, 2015).
  • milde tot matige pijn zoals hoofdpijn, myalgie, postpartumpijn, en andere omstandigheden waarin aspirine ook een effectief pijnstillend middel is.
  • Het is een preferent geneesmiddel voor de behandeling van pijn & koorts bij patiënten die allergisch zijn voor aspirine, wanneer salicylaten slecht worden verdragen, bij patiënten met bloedingsstoornissen, een voorgeschiedenis van maagzweren, en patiënten bij wie bronchospasmen door aspirine worden geprecipiteerd.
  • Acetaminophen heeft de voorkeur boven aspirine voor de behandeling van pijn/koorts bij kinderen met virale infecties.
Farmacokinetiek:
• Wordt oraal goed geabsorbeerd, waarbij de absorptie samenhangt met de snelheid van maaglediging. Piekbloedspiegels worden gewoonlijk in 30-60 minuten bereikt.
• De halfwaardetijd van acetaminofen is 2-3 uur. Bij toxische doses of leveraandoeningen kan de halfwaardetijd twee- of meervoudig zijn.
• Acetaminofen wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door hepatische microsomale enzymen en omgezet in acetaminofensulfaat en glucuronide, die inactief zijn. Minder dan 5% wordt onveranderd uitgescheiden. Een kleine maar zeer actieve metaboliet (N-acetyl-p-benzoquinone)(NAPQI) is belangrijk bij grote doses vanwege de toxiciteit voor zowel de lever als de nieren.
• Bijwerkingen:
  • Bij therapeutische doses kan af en toe een milde reversibele stijging van de leverenzymen optreden, zonder geelzucht. Bij grotere doses worden duizeligheid, opwinding en desoriëntatie waargenomen.
  • Inname van 15 g acetaminofen kan fataal zijn, waarbij de dood wordt veroorzaakt door ernstige hepatotoxiciteit met centrilobulaire necrose, soms gepaard gaand met acute nier tubulaire necrose.
  • Vroege symptomen van leverbeschadiging zijn onder meer: misselijkheid, braken, diarree & buikpijn.
  • Toxiciteit wordt behandeld met ondersteunende therapie en N-acetylcysteïne om de toxische metabolieten te neutraliseren. Klinisch en laboratoriumbewijs van levertoxiciteit kan niet duidelijk zijn tot 48 tot 72 uur na inname.
• Notities:
  • Acetaminophen is gelijk aan aspirine in analgetische en antipyretische effectiviteit, maar verschilt doordat het geen ontstekingsremmende eigenschappen heeft
  • Het heeft geen invloed op de urinezuurspiegel en heeft geen bloedplaatjesremmende eigenschappen
  • Merk op dat acetaminophen geen NSAID is
• Pharmwiki-groep:NSAIDs, DMARDs, Rx of Arthritis & Jicht
• Uitspraak: :acetaminophen.mp3a seet oh MIN oh fen

• • Aronoff DM et al (2009): New insights into the mechanism of action of acetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases. Klinische farmacologie & Therapeutica. 79:9-19. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.09.009
  • Boutaud O et al (2002): Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H2 synthases. Proc Natl Acad Sci 99(10): 7130-7135. doi 10.1073 pnas.102588199
  • Boutaud O et al (2010): Acetaminophen inhibits hemoprotein-catalyzed lipid peroxidation and attenuates rhabdomyolysis-induced renal failure. Proc Natl Acad Sci 107(6):2699-2704. doi: 10.1073/pnas.0910174107
  • Drahl C (2014): Hoe werkt acetaminofen? Onderzoekers weten het nog steeds niet zeker. Chemical & Engineering News. 92(29):31-32.
  • Furst DE, et al (2015): Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used in Gout (Chapter 36). In: Fundamentele en Klinische Farmacologie. 13e Editie. Katzung BG, Trevor AJ (editors). McGraw-Hill / Lange. (Access-Medicine).
  • Hogestatt ED et al (2005): Conversion of Acetaminophen to the Bioactive N-Acylphenolamine AM404 via Fatty Acid Amide Hydrolase-dependent Arachidonic Acid Conjugation in the Nervous System. J Biol Chem 280(36): 31405-31412. DOI: 10.1074/jbc.M501489200
  • Mallet C et al (2010): TRPV1 in de hersenen is betrokken bij de door acetaminofen geïnduceerde antinociceptie. PLoS One 2010, DOI: 10.1371/journal.pone.0012748