Analysis of Measles-Mumps-Rubella (MMR) Titers of Recovered COVID-19 Patients
DISCUSSION
Wij vonden dat hoge bof-titers (134 tot 300 AU/ml) van MMR II-vaccinaties alleen werden gevonden bij proefpersonen met asymptomatische en functioneel immune COVID-19-gevallen. Proefpersonen met matige en ernstige gevallen van COVID-19 hadden allemaal lage bof-titerwaarden (minder dan 75 AU/ml). De significante omgekeerde correlaties die we waarnamen in de MMR II-groep tussen bof-titers en ernst, evenals tussen bof-titers en symptoomscores, wijzen erop dat er een associatie bestaat tussen bof-titers en COVID-19. Deze significante omgekeerde correlatie bestond op alle leeftijden. Daarentegen werden soortgelijke associaties niet vastgesteld voor mazelen- of rubella-titers. Eerder onderzoek had een mogelijke relatie gesuggereerd tussen COVID-19 en mazelen of rodehond, naast bof, gebaseerd op de sequentie homologie van elk met SARS-CoV-2 (13). Onze bevindingen hebben echter meer nadruk gelegd op de bof.
Er waren geen significante correlaties in de MMR II-groep tussen leeftijd en ernst of symptoomscores, noch waren er significante correlaties tussen leeftijd en titerwaarden. COVID-19 ernstniveaus waren vertegenwoordigd in alle leeftijden, waardoor de mogelijkheid wordt uitgesloten dat de omgekeerde correlaties die we waarnamen tussen bof-titers en ernst werden verstoord door de leeftijd van de proefpersonen of leeftijdsgerelateerde factoren zoals de prevalentie van comorbiditeiten. Bijvoorbeeld, drie proefpersonen in de MMR II-groep met ernstige gevallen waren 28 tot 33 jaar oud en vertoonden lage bof-titers variërend van 0 tot 31,9 AU/ml, terwijl drie andere proefpersonen in de MMR II-groep die 38 tot 41 jaar oud waren functioneel immuun waren, met bof-titers variërend van 120 tot 300 AU/ml. Deze observaties wijzen erop dat sommige oudere personen in de MMR II-groep hoge antilichaamconcentraties behielden van MMR II-vaccinaties die hen als kind werden toegediend, of dat sommigen MMR II-boosters hebben gekregen als volwassenen. MMR II-boosters worden vaak gegeven aan personen die in het leger gaan, of aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Hoewel onze studie geen correlatie aantoonde tussen rubella- of mazeltiters en de ernst van COVID-19, als een deel van de mazelen- of rodehondantilichamen beschermt tegen COVID-19, is het mogelijk dat mazelen- of rodehondtiter seropositiviteitstesten deze antilichaam isovormen niet meten. Daarom, terwijl onze studie duidelijk bewijs leverde dat een verband legt tussen seropositiviteit voor de bof en de ernst van COVID-19, sluiten we de mogelijkheid niet uit dat er verbanden zijn tussen mazelen of rodehond seropositiviteit die nog niet zijn geïdentificeerd.
Tezamen suggereren onze bevinding dat 14 jaar de gemiddelde leeftijd is waarop bof-titers onder 134 AU/ml vallen en onze bevinding dat bof-titers boven deze waarde (in de MMR II-groep) uitsluitend geassocieerd werden met functioneel immune en asymptomatische personen, dat de leeftijd van 14 jaar het scharnierpunt zou zijn waarna een verdere daling van de bof-titers geassocieerd zou worden met een sterke stijging van het leeftijdsgerelateerde risico van een COVID-19-positief testresultaat of het hebben van een symptomatisch geval. De CDC-gegevens die wij hebben bestudeerd, geven inderdaad aan dat de leeftijd van 14 jaar het scharnierpunt is waarop zowel de incidentie van COVID-19-positieve gevallen als het risico van overlijden sterk beginnen te stijgen. Wij erkennen dat de sterke stijging van de incidentie van gevallen op de leeftijd van 14 jaar ook kan worden beïnvloed door andere factoren; deze associatie voegt echter verdere ondersteuning toe aan de hypothese dat MMR II-geïnduceerde immuniteit een belangrijke factor kan zijn in de bescherming van gevaccineerde kinderen tot de leeftijd van 14 jaar tegen COVID-19, naast de bescherming van oudere volwassenen met adequate bof-titers.
In de Verenigde Staten zijn er 65% meer COVID-19-gevallen gediagnosticeerd bij zuigelingen jonger dan 12 maanden dan bij kinderen van 2 jaar oud. De toename van het aantal gevallen bij zuigelingen jonger dan 12 maanden kan ook verband houden met een verband tussen MMR II en COVID-19 omdat zuigelingen pas na 12 tot 15 maanden hun eerste MMR II-vaccinatie krijgen. De zuigelingen die beschermd zijn, zijn mogelijk beschermd door transplacentair verworven MMR-antilichamen die tot de leeftijd van 6 maanden blijven bestaan (14). Een studie in China ondersteunde verder leeftijdsgerelateerde associaties bij kinderen. Terwijl COVID-19-positieve kinderen van 1 tot 15 jaar 3,1% tot 6,5% van de tijd asymptomatisch bleken te zijn, waren zuigelingen jonger dan 1 jaar in China slechts 1,9% van de tijd asymptomatisch. Verder hadden kinderen in die Chinese studie die 1 tot 15 jaar oud waren niet meer dan 0,7% van de tijd kritieke COVID-19 ziekte, terwijl die jonger dan 1 jaar oud 1,9% van de tijd kritieke ziekte hadden (15).
Het gebrek aan correlatie tussen bof-titers en ernst of symptoomscores in de vergelijkingsgroep betekent niet dat MMR II de enige bron van antilichamen is die bescherming kan bieden tegen COVID-19. Het is mogelijk dat het oorspronkelijke MMR-vaccin, andere combinatievaccins, eerdere monovalente vaccins, en eerdere infecties met mazelen, bof en/of rodehond ook enige mate van bescherming tegen COVID-19 kunnen bieden. Dergelijke associaties kunnen echter onmogelijk worden gedetecteerd door middel van titertests alleen, omdat oudere mensen met natuurlijk verworven antilichamen tegen bof, mazelen, of rode hond gewoonlijk hoge titerwaarden hebben voor de gemeten antilichamen, die misschien niet dezelfde zijn die relevant zijn voor bescherming tegen COVID-19. Dergelijke hoge titers wijzen meestal op natuurlijk verworven antilichamen, niet op antilichamen afkomstig van vaccinaties (16). Alle titers correleerden significant en positief met leeftijd in de vergelijkingsgroep, wat aangeeft dat oudere proefpersonen meer kans hadden om antilichamen te hebben van natuurlijke infecties en niet van vaccinaties.
Omdat de aanwezigheid van hoge bof-titers niet wees op een mate van bescherming tegen COVID-19 bij degenen die het MMR II-vaccin niet hebben gehad, indien MMR II wordt gegeven in een proef om mogelijke bescherming tegen COVID-19 te evalueren, zou het moeten worden gegeven ongeacht de bof-titer of andere MMR-titer seropositiviteit, vooral bij oudere volwassenen. Gezien het belang van onze bevindingen met betrekking tot de bof titer, is het ook belangrijk om te benadrukken dat terwijl de meeste MMR vaccins wereldwijd dezelfde stammen van mazelen en rodehond gebruiken als MMR II van Merck, ten minste 10 verschillende bofstammen zijn gebruikt in de afgelopen decennia door andere fabrikanten van MMR (17). Naast Jeryl Lynn zijn de meest voorkomende bofstammen die momenteel worden gebruikt in vaccins die buiten de Verenigde Staten worden geproduceerd RIT 4385, Urabe en l-Zagreb.
Ondanks het feit dat veel oudere volwassenen een hoge MMR-seropositiviteit hebben van natuurlijk verworven antilichamen, kunnen de onderliggende antilichamen die bescherming bieden tegen COVID-19 voorbij het beschermende niveau zijn gedaald. Bovendien zijn er verschillende wild-type bofstammen in omloop (18) en, mocht de Jeryl Lynn bofstam in het MMR II-vaccin beschermend blijken te zijn tegen COVID-19, dan betekent dit niet dat alle bofstammen beschermend zouden zijn. Natuurlijke infecties die langdurige, hoge titers opleverden, zouden vaak vrij ernstig en breed systemisch zijn geweest, waardoor verscheidene ronden van affiniteitsrijping zijn veroorzaakt. Dit niveau van affiniteitsrijping, die leidt tot een veel beperktere populatie van sterk herkende antigenen, verschilt van de korte en beperkte replicatie die vaccins bieden bij het opwekken van adaptieve immuniteit. Geavanceerde testmethodes, zoals VirScan, zouden mogelijk meer definitieve informatie kunnen verschaffen (19).
Hoewel de associaties die we hebben waargenomen tussen MMR II en COVID-19 geen oorzakelijk verband aantonen, geven de significante associaties verdere steun aan de theorie dat het MMR II-vaccin langdurige, kruisbeschermende immuniteit tegen COVID-19 kan verschaffen. Een mogelijke factor in deze bescherming is de sequentiehomologie tussen zowel het bof- als het mazelenvirus en de fusie-eiwitten van SARS-CoV-2 en/of de 29% aminozuursequentiehomologie tussen het rodehondvirus en de Macro (ADP-ribose-1-fosfatase)-domeinen van SARS-CoV-2 (13). Dit kan een geheugentarget vormen voor de adaptieve immuniteit die leidt tot snelle, maar relatief zwakke, proinflammatoire of suppressor/regulator cytokine-opregulatie. Dit kan vervolgens vroege aangeboren immuunactiviteit en invariante T-celactiviteit moduleren en beginnen met het primen van geheugen-B-cellen voor antilichaamproductie. Het is waarschijnlijk dat immuniteit geïnduceerd door ernstige klinische infectie met rodehond een langlevende geheugenpool van T-cellen zou opleveren die jaren na de infectie gereactiveerd zou kunnen worden. Vaccin-geïnduceerde geheugencellen blijken ook een relatief lange duur in het lichaam te hebben, vaak 7 jaar of meer, waarbij het geheugen van pokkenvaccins is gedocumenteerd dat het ten minste 88 jaar meegaat (20).
Er zijn andere manieren waarop het MMR II-vaccin kan werken tegen COVID-19. Levende verzwakte vaccins induceren vormen van niet-specifieke getrainde aangeboren immuniteit die kunnen werken tegen COVID-19. De term “getrainde aangeboren immuniteit” is gebaseerd op waarnemingen gedaan in verschillende infectie- en vaccinatiemodellen die een verhoogde weerstand tegen herinfectie beschrijven, onafhankelijk van geheugenlymfocytenreactivatie, resulterend in de hypothese dat het aangeboren immuunsysteem zich eerdere infecties “herinnert” door middel van cellulaire epigenetische herprogrammering (21). Studies van getrainde aangeboren immuniteit in verband met Mycobacterium bovis BCG hebben aangetoond dat een heteroloog T-cel immunologisch fenotype kan aanhouden van 3 maanden tot 1 jaar en dat de heterologe bescherming tegen infectie tot 5 jaar kan aanhouden (22, 23). Bovendien hebben recente rapporten transgenerationele effecten in verband met aangeboren immuungeheugen voorgesteld (24, 25). Zelfs dit in gedachten houdend, wordt getrainde aangeboren immuniteit over het algemeen beschouwd als omkeerbaar en van kortere duur dan antigeenspecifiek, adaptief immuungeheugen (26).
T-cel reactivatie treedt op wanneer zwakke tot matige affiniteitsbinding optreedt in de juiste context van het major histocompatibility complex (MHC) en wordt versterkt wanneer lokale activering van NK-cellen (of andere interferon-producerende cellen) in het infectiedoelweefsel wordt getriggerd (27). Wij menen dat het epifenomenale model, waarbij verschillend geassorteerde MHC-genen de respons bepalen, niet zo waarschijnlijk is als het biologisch gestuurde model van kruisreactivering van geheugencellen op laag niveau in combinatie met getrainde aangeboren immuniteit. Dit is te wijten aan de verdeling van de individuen in de populatie die resistent zijn. Op basis van de genverdeling volgt het assortiment van MHC klasse I en II allelen in de Amerikaanse bevolking niet de hier waargenomen populatiesplitsing (28, 29).
Een geschikte, getrainde aangeboren immuunrespons als gevolg van blootstelling aan vroegere levende vaccins zoals MMR II die de symptomen van COVID-19 verbeteren, biedt ook een aantrekkelijke, potentiële verklaring omdat het succes van SARS-CoV-2 grotendeels wordt toegeschreven aan zijn vermogen om de vroege, antivirale aangeboren immuunklaringsmechanismen te omzeilen en de aangeboren immuunresponsen in de late stadia van de infectie te overdrijven, wat leidt tot de cytokinenstorm, een sleutelcomponent van COVID-19-gerelateerd acuut respiratoir distress syndroom (30, 31). Van SARS-CoV2 is bekend dat het de interferonproductie onderdrukt, de natural killer cell-gemedieerde cytotoxiciteit omzeilt, en het NLRP3 inflammasoom overstimuleert, allemaal essentiële antivirale aangeboren immuunmechanismen die ook betrokken zijn bij het mechanisme van getrainde aangeboren immuniteit (26). Blootstelling aan sterke bacteriële of virale vaccinantigenen blijkt ook metabole herprogrammeringsgebeurtenissen te induceren waarbij enzymactiviteit en histonverpakking worden gewijzigd om de respons op andere uitdagingen te verbeteren met behulp van vergelijkbare inflammatoire en immuunactiverende signaalnetwerken (32). Dienovereenkomstig worden klinische proeven uitgevoerd om te bepalen of MMR II immuuntolerante myeloïde-afgeleide suppressorcellen kan induceren die sepsis remmen, het meest ernstige levensbedreigende symptoom van COVID-19-infectie (33).
Als MMR II op korte of lange termijn effectief blijkt te zijn tegen COVID-19, zal het preklinische en postklinische beheer van COVID-19-infecties zeker worden beïnvloed. De associatie tussen MMR II en COVID-19 kan ook de overweging rechtvaardigen tijdens het ontwikkelen en testen van monovalente COVID-19 vaccins, aangezien de vorige immuunstatus van een patiënt, met inbegrip van vroegere vaccinaties, in overweging moet worden genomen bij het evalueren van ziektepreventie (34). Suggesties voor verder onderzoek omvatten gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies van MMR II, onderzoeken van antilichamen tegen bof om potentiële effecten tegen SARS-CoV-2 te beoordelen, het gebruik van een grotere steekproefgrootte, en het gebruik van meer voorspellende soorten analyse van gegevens om een oorzakelijk verband vast te stellen tussen verschillende niveaus van immuniteit geboden door MMR II en de ernst van COVID-19-symptomen.