Anoro Ellipta 55 microgram/22 microgram inhalatiepoeder, voorverdeeld
Pharmacotherapeutische groep: Geneesmiddelen bij obstructieve luchtwegaandoeningen, adrenergica in combinatie met anticholinergica incl. drievoudige combinaties met corticosteroïden, ATC-code: R03AL03
Werkingsmechanisme
Umeclidinium/vilanterol is een combinatie van geïnhaleerde langwerkende muscarine-receptorantagonisten/langwerkende bèta2-adrenerge agonisten (LAMA/LABA). Na orale inhalatie werken beide verbindingen lokaal op de luchtwegen om bronchodilatatie te veroorzaken via afzonderlijke mechanismen.
Umeclidinium
Umeclidinium is een langwerkende muscarine-receptorantagonist (ook wel een anticholinergicum genoemd). Het is een quinuclidinederivaat met activiteit op meerdere muscarinereceptorsubtypen. Umeclidinium oefent zijn bronchusverwijdende activiteit uit door op competitieve wijze de binding van acetylcholine met muscarinereceptoren op gladde spieren van de luchtwegen te remmen. Het vertoont een langzame omkeerbaarheid bij het menselijke M3-muscarinereceptorsubtype in vitro en een lange werkingsduur in vivo bij rechtstreekse toediening aan de longen in preklinische modellen.
Vilanterol
Vilanterol is een selectieve langwerkende, bèta2-adrenerge receptoragonist (bèta2-adrenerge agonist).
De farmacologische effecten van bèta2-adrenerge agonisten, waaronder vilanterol, zijn ten minste gedeeltelijk toe te schrijven aan stimulatie van intracellulair adenylaatcyclase, het enzym dat de omzetting katalyseert van adenosinetrifosfaat (ATP) naar cyclisch-3′,5′-adenosinemonofosfaat (cyclisch AMP). Verhoogde cyclische AMP-niveaus veroorzaken ontspanning van de gladde spieren van de bronchiën en remming van het vrijkomen van mediatoren van onmiddellijke overgevoeligheid uit cellen, vooral uit mestcellen.
Pharmacodynamische effecten
In fase III, 6-maanden durende studies leverde umeclidinium/vilanterol klinisch significante verbeteringen op ten opzichte van placebo in de longfunctie (zoals gemeten door het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde ) gedurende 24 uur na eenmaal daagse toediening, die duidelijk zichtbaar waren 15 minuten na toediening van de eerste dosis (verbetering ten opzichte van placebo met 112 ml (p <0,001*). De gemiddelde piekverbetering in FEV1 binnen de eerste 6 uur na toediening ten opzichte van placebo was 224 ml (p<0,001∗) in week 24. Er was geen bewijs voor tachyfylaxie in het effect van ANORO ELLIPTA in de loop van de tijd.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van umeclidinium/vilanterol op het QT-interval werd beoordeeld in een placebo- en actief (moxifloxacine) gecontroleerd QT-onderzoek met eenmaal daagse toediening van umeclidinium/vilanterol 113/22 microgram of 500/100 microgram (voorgedoseerde dosis met umeclidinium van acht maal de aanbevolen dosis en vilanterol van vier maal de aanbevolen dosis) gedurende 10 dagen bij 103 gezonde vrijwilligers. Het maximale gemiddelde verschil in verlenging van het QT-interval (gecorrigeerd met de Fridericia-methode, QTcF) ten opzichte van placebo na basislijncorrectie was 4,3 (90% CI=2,2 tot 6,4) milliseconden gezien 10 minuten na toediening met umeclidinium/vilanterol 113/22 microgram en 8,2 (90% CI=6,2 tot 10,2) milliseconden gezien 30 minuten na toediening met umeclidinium/vilanterol 500/100 microgram. Daarom werd geen klinisch relevant pro-aritmisch potentieel gerelateerd aan QT-intervalverlengingen waargenomen met umeclidinium/vilanterol 113/22 microgram.
Er werd ook een dosisafhankelijke toename van de hartfrequentie waargenomen. Het maximale gemiddelde verschil in hartslag ten opzichte van placebo na basislijncorrectie was 8,4 (90% CI=7,0 tot 9,8) slagen/minuut en 20,3 (90% CI=18,9 tot 21,7) slagen/minuut gezien 10 minuten na toediening van respectievelijk umeclidinium/vilanterol 113/22 microgram en 500/100 microgram.
Daarnaast werden geen klinisch significante effecten op het hartritme waargenomen bij 24-uurs Holter monitoring bij 53 patiënten met COPD die werden behandeld met umeclidinium/vilanterol 55/22 microgram eenmaal daags in een 6-maanden onderzoek, of bij nog eens 55 patiënten die umeclidinium/vilanterol 113/22 microgram eenmaal daags kregen in een ander 6-maanden onderzoek en 226 patiënten die 113/22 microgram eenmaal daags kregen in het 12-maanden onderzoek.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De klinische werkzaamheid van umeclidinium/vilanterol eenmaal daags toegediend werd geëvalueerd in acht klinische fase III-studies bij 6.835 volwassen patiënten met een klinische diagnose COPD; 5.618 patiënten uit vijf 6-maandenstudies (twee placebogecontroleerde en drie actief -vergelijkergecontroleerde), 655 patiënten uit twee 3-maanden-onderzoeken naar uithoudingsvermogen/ longfunctie en 562 patiënten uit een 12-maanden-ondersteunend onderzoek.
Effecten op de longfunctie
ANORO ELLIPTA toonde verbeteringen aan in de longfunctie (zoals gedefinieerd door verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de dal FEV1) in verschillende onderzoeken. In één fase III-onderzoek van 6 maanden liet ANORO ELLIPTA statistisch significante verbeteringen zien in de dal-FEV1 (primair eindpunt) op week 24, vergeleken met placebo en elke behandelarm van de monotherapiecomponent. Bovendien liet ANORO ELLIPTA klinisch significante en statistisch significante verbeteringen zien in de dal-FEV1 vergeleken met tiotropium in twee van de drie 6-maanden-onderzoeken met actieve vergelijkers, en numeriek grotere verbeteringen ten opzichte van tiotropium in het derde onderzoek met actieve vergelijkers (zie tabel 1). Er was geen afname van het bronchusverwijdende effect in de loop van de tijd.
Symptomatische uitkomsten
Ademloosheid:
ANORO ELLIPTA toonde een statistisch significante en klinisch betekenisvolle vermindering van de ademloosheid zoals beoordeeld door een toename van de TDI focale score op week 24 (belangrijk secundair eindpunt) in vergelijking met placebo (zie tabel 1). Verbeteringen in TDI focale score in vergelijking met elke monotherapiecomponent en tiotropium waren niet statistisch significant (zie tabel 1).
Het percentage patiënten dat reageerde met ten minste het minimaal klinisch belangrijke verschil (MCID) van 1 eenheid TDI focale score op week 24 was groter voor ANORO ELLIPTA (58%) in vergelijking met placebo (41%) en elke monotherapiecomponent (53% voor umeclidinium en 51% voor vilanterol).
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven:
ANORO ELLIPTA heeft ook een verbetering laten zien in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven gemeten met behulp van de St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), zoals aangegeven door een verlaging van de SGRQ-totaalscore op week 24 in vergelijking met placebo en elke monotherapiecomponent (zie tabel 1). ANORO ELLIPTA liet een statistisch significante verlaging van de SGRQ-totaalscore zien in vergelijking met tiotropium in één van de drie onderzoeken met actieve vergelijkers (zie tabel 1).
Het percentage patiënten dat reageerde met ten minste de MCID in SGRQ-score (gedefinieerd als een afname van 4 eenheden ten opzichte van de uitgangswaarde) op week 24 was groter voor ANORO ELLIPTA (49%) vergeleken met placebo (34%) en elke monotherapiecomponent (44% voor umeclidinium en 48% voor vilanterol). In één actief-vergelijkend onderzoek reageerde een hoger percentage patiënten dat ANORO ELLIPTA kreeg met een klinisch betekenisvolle verbetering van de SGRQ-score op week 24 (53%) in vergelijking met tiotropium (46%). In de andere twee actief-vergelijkende studies behaalde een vergelijkbaar deel van de patiënten ten minste de MCID met ANORO ELLIPTA en tiotropium; 49% en 54% voor ANORO ELLIPTA 55/22 microgram en 52% en 55% voor tiotropium.
Gebruik van reddingsmedicatie
ANORO ELLIPTA verminderde het gebruik van reddingsmedicatie met salbutamol gedurende de weken 1-24 in vergelijking met placebo en umeclidinium (zie tabel 1) en liet een toename zien ten opzichte van de uitgangswaarde van het aandeel dagen waarop geen reddingsmedicatie nodig was (gemiddeld 11,1%), vergeleken met een afname ten opzichte van de uitgangswaarde bij placebo (gemiddeld 0,9%).
In de drie actieve-vergelijkingsgecontroleerde onderzoeken van 6 maanden verminderde ANORO ELLIPTA het gebruik van reddingsmedicatie met salbutamol in vergelijking met tiotropium, waarbij in twee van de onderzoeken statistisch significante verminderingen werden waargenomen (zie tabel 1). ANORO ELLIPTA liet ook een grotere toename zien ten opzichte van de uitgangswaarde van het aantal dagen waarop geen reddingsmedicatie nodig was in alle drie de onderzoeken (gemiddeld binnen het bereik van 17,6% tot 21,5%) in vergelijking met tiotropium (gemiddeld binnen het bereik van 11,7% tot 13,4%).
Tabel 1. Longfunctie, symptomatische en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven uitkomsten op week 24
N=aantal in Intent-to-treat populatie
mcg = microgram
n/e = niet geëvalueerd
1. Gemiddelde van kleinste kwadraten
2. Gepoolde gegevens van studie DB2113360 en studie DB2113374
3. Verschil in het gemiddelde aantal pufjes per dag over week 1-24
Een hogere dosis umeclidinium/vilanterol (113/22 microgram) werd ook onderzocht in een 24 weken placebogecontroleerde klinische studie en in twee van de drie 24 weken actief gecontroleerde studies. De resultaten waren vergelijkbaar met die voor de dosis ANORO ELLIPTA en leverden aanvullend ondersteunend bewijs voor de werkzaamheid van ANORO ELLIPTA.
COPD-exacerbaties
Ondersteunende werkzaamheidsonderzoeken
In een gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek (CTT116855, IMPACT), werden 10.355 volwassen patiënten met symptomatische COPD en een voorgeschiedenis van 1 of meer matige/ernstige exacerbaties in de voorafgaande 12 maanden gerandomiseerd (1:2:2) naar umeclidinium/vilanterol (UMEC/VI 55/22 microgram), fluticasonfuroaat/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgram), of fluticasonfuroaat/vilanterol (FF/VI 92/22 microgram), eenmaal daags toegediend als een enkele inhalator. Het primaire eindpunt was het jaarlijkse aantal gematigde en ernstige exacerbaties tijdens de behandeling bij personen die werden behandeld met FF/UMEC/VI in vergelijking met FF/VI en UMEC/VI. Het gemiddelde jaarlijkse aantal exacerbaties was 0,91, 1,07 en 1,21 voor respectievelijk FF/UMEC/VI, FF/VI, en UMEC/VI.
Uitoefenend uithoudingsvermogen en longvolumes
ANORO ELLIPTA 55/22 microgram verbeterde het uithoudingsvermogen vergeleken met placebo, zoals beoordeeld met de endurance shuttle walk test (ESWT), in één onderzoek maar niet in het tweede, en verbeterde longvolumematen vergeleken met placebo in beide onderzoeken bij volwassen COPD-patiënten met hyperinflatie (functionele restcapaciteit >120%). In de eerste studie toonde ANORO ELLIPTA 55/22 microgram een statistisch significante en klinisch relevante verbetering (gebaseerd op een minimaal klinisch belangrijk verschil (MCID) tussen 45 en 85 seconden) ten opzichte van placebo in de inspanningsduurtijd (EET) die 3 uur na toediening werd verkregen op week 12 (69,4 seconden ). Verbetering in EET vergeleken met placebo werd gezien op dag 2 en hield aan in week 6 en week 12. In de tweede studie was het behandelingsverschil in EET tussen ANORO ELLIPTA 55/22 microgram en placebo 21,9 seconden (p=0,234) in week 12.
ANORO ELLIPTA 55/22 microgram toonde ook statistisch significante verbeteringen ten opzichte van placebo in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in longvolumematen op het dieptepunt en op 3 uur na de dosis op week 12 in de eerste studie (inspiratoire capaciteit: 237 ml en 316 ml respectievelijk, residueel volume: -466 ml en -643 ml respectievelijk en functionele residuele capaciteit: -351 ml en -522 ml respectievelijk; alle p<0,001). In de tweede studie toonde ANORO ELLIPTA 55/22 microgram in vergelijking met placebo verbeteringen in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in longvolumematen op het dieptepunt en op 3 uur na de dosis op week 12 (inspiratoire capaciteit: respectievelijk 198 ml en 238 ml, restvolume: respectievelijk -295 ml en -351 ml en functionele restcapaciteit: respectievelijk -238 ml en -302 ml); alle p<0,001∗).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten van onderzoek met ANORO ELLIPTA in alle subgroepen van de pediatrische populatie bij COPD in te dienen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
∗ In dit onderzoek werd een stapsgewijze statistische testprocedure gebruikt en deze vergelijking stond onder een vergelijking die geen statistische significantie bereikte. Daarom kan uit deze vergelijking geen statistische significantie worden afgeleid.