Benicar HCT

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Olmesartan Medoxomil

Angiotensine II wordt gevormd uit angiotensine I in een reactie die wordt gekatalyseerd door angiotensine converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensine II is de belangrijkste pressoragent van het renine-angiotensinesysteem, met effecten als vaatvernauwing, stimulering van de synthese en afgifte vanaldosteron, hartstimulatie en renale reabsorptie van natrium. Olmesartan blokkeert de vasoconstrictor effecten van angiotensine II door selectief de binding van angiotensine II aan de AT1-receptor in de gladde vaatspieren te blokkeren. De werking is derhalve onafhankelijk van de paden voor de synthese van angiotensine II.

Een AT2-receptor wordt ook aangetroffen in vele weefsels, maar van deze receptor is niet bekend dat hij betrokken is bij de cardiovasculaire homeostase. Olmesartan heeft een meer dan 12.500 maal grotere affiniteit voor de AT2-receptor dan voor de AT2-receptor.

Blokkade van de angiotensine II-receptor remt de negatieve regulerende terugkoppeling van angiotensine II op de renineafscheiding, maar de daaruit voortvloeiende verhoogde plasma-renineactiviteit en circulerende angiotensine II-spiegels ondermijnen het effect van olmesartan op de bloeddruk niet.

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide is een thiazide-diureticum. Thiaziden beïnvloeden de renale tubulaire mechanismen van elektrolytreabsorptie, waarbij de uitscheiding van natrium en chloride in ongeveer gelijke hoeveelheden direct wordt verhoogd. Indirect vermindert de diuretische werking van hydrochloorthiazide het plasmavolume, waardoor de plasma-renineactiviteit toeneemt, de secretie vanaldosteron toeneemt, het kaliumverlies in de urine toeneemt en het inserumkalium daalt. De koppeling renine-aldosteron wordt gemedieerd door angiotensine II, zodat toediening van een angiotensine II-receptorantagonist het kaliumverlies dat met deze diuretica gepaard gaat, tenietdoet. Het mechanisme van de antihypertensieve werking van thiaziden is niet volledig begrepen.

Pharmacodynamiek

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil doses van 2,5 tot 40 mg remmen de onderdrukkende effecten van angiotensine I infusie. De duur van het remmende effect was gerelateerd aan de dosis, waarbij doses van olmesartan medoxomil > 40 mg > 90% remming gaven na 24 uur.

Plasmaconcentraties van angiotensine I en angiotensine II en plasma renine activiteit (PRA) stijgen na eenmalige en herhaalde toediening van olmesartan medoxomil aan gezonde proefpersonen en hypertensieve patiënten.Herhaalde toediening van maximaal 80 mg olmesartan medoxomil had een minimale invloed op de aldosteronspiegel en geen effect op het serumkalium.

Hydrochloorthiazide

Na orale toediening van hydrochloorthiazide begint de diurese binnen 2 uur, bereikt een piek na ongeveer 4 uur en duurt ongeveer 6 tot 12 uur.

Drug Interactions

Hydrochloorthiazide

Alcohol, barbituraten, of verdovende middelen: Potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden.

Skeletspierrelaxantia, niet-depolariserend (bv. tubocurarine): Verhoogde respons op de spierverslapper kan optreden.

Digitalisglycosiden: Thiazide-geïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie kan predisponeren voor digoxinetoxiciteit.

Pharmacokinetiek

Absorptie

Olmesartan: Olmesartan medoxomil wordt tijdens absorptie uit het maagdarmkanaal volledig gebioactiveerd door esterhydrolyse tot olmesartan. De absolute biologische beschikbaarheid van olmesartan is ongeveer 26%. Na orale toediening wordt de piekplasmaconcentratie (Cmax) van olmesartan na 1 tot 2 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van olmesartan.

Olmesartan vertoont een lineaire farmacokinetiek na enkelvoudige orale doses tot 320 mg en meervoudige orale doses tot 80 mg. Steady-statelevels van olmesartan worden binnen 3 tot 5 dagen bereikt en er treedt geen accumulatie in plasma op bij eenmaal daagse dosering.

Hydrochloorthiazide: De geschatte absolute biologische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide na orale toediening is ongeveer 70%.Piek plasma hydrochloorthiazide concentraties (Cmax) worden bereikt binnen 2 tot 5 uur na orale toediening. Er is geen klinisch significant effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van hydrochloorthiazide.

De farmacokinetiek van hydrochloorthiazide is dosisproportioneel in het bereik van 12,5 tot 75 mg.

Distributie

Olmesartan: Het verdelingsvolume vanolmesartan is ongeveer 17 L. Olmesartan is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (99%) en dringt niet door in de rode bloedcellen. De eiwitbinding is constant bij plasma-olmesartanconcentraties ver boven het bereik dat met aanbevolen doses wordt bereikt.

In ratten passeerde olmesartan de bloed-hersenbarrière slecht of helemaal niet. Olmesartan passeerde bij ratten de placentabarrière en werd aan de foetus toegediend. Olmesartan werd bij ratten in lage concentraties in de melk gedistribueerd.

Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide bindt zich aan albumine (40 tot 70%) en wordt gedistribueerd naar erytrocyten. Na orale toediening dalen de plasmahydrochloorthiazideconcentraties exponentieel, met een gemiddelde distributiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur en een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 10 uur.

Hydrochloorthiazide passeert de placentabarrière maar niet de bloed-hersenbarrière en wordt uitgescheiden in moedermelk.

Metabolisme

Olmesartan: Olmesartan ondergaat geen verdermetabolisme.

Hydrochloorthiazide: Hydrochloorthiazide wordt niet gemetaboliseerd.

Eliminatie

Olmesartan: Olmesartan lijkt te worden geëlimineerd op een bifasische manier met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 13 uur. De totale plasmaklaring van olmesartan bedraagt 1,3 L/uur, met een renale klaring van 0,6 L/uur. Ongeveer 35% tot 50% van de geabsorbeerde dosis wordt in de urine teruggevonden, terwijl het restant in de feces via de gal wordt geëlimineerd.

Hydrochloorthiazide: Ongeveer 70% van een oraal toegediende dosis hydrochloorthiazide wordt in de urine als gestold geneesmiddel geëlimineerd.

Specifieke populaties

Olmesartan Medoxomil

Pediatrisch: De farmacokinetiek van olmesartan werd bestudeerd bij pediatrische hypertensieve patiënten van 1 tot 16 jaar. De klaring van olmesartan bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten wanneer gecorrigeerd werd voor het lichaamsgewicht. De farmacokinetiek van olmesartan is niet onderzocht bij pediatrische patiënten jonger dan 1 jaar.

Geriatrisch: De farmacokinetiek van olmesartan is onderzocht bij ouderen (≥ 65 jaar). Over het algemeen waren de maximale plasmaconcentraties van olmesartan vergelijkbaar bij jongvolwassenen en ouderen.Bij ouderen werd bij herhaalde toediening een bescheiden accumulatie van olmesartan waargenomen; de AUCss,τ was 33% hoger bij oudere patiënten, hetgeen overeenkomt met een geschatte vermindering van 30% in CLR.

Geslacht: Er werden kleine verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van olmesartan bij vrouwen in vergelijking met mannen. AUC en Cmax waren 10-15% hoger bij vrouwen dan bij mannen.

Renale insufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie waren de serumconcentraties van olmesartan verhoogd in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie. Na herhaalde toediening was de AUC ongeveer verdrievoudigd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 20mL/min). De farmacokinetiek van olmesartan bij patiënten die hemodialyse ondergaan is niet bestudeerd.

Hepatische insufficiëntie: Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie werden toenames in AUC en C voor olmesartan waargenomen in vergelijking met die bij gematchte controles, met een toename in AUC van ongeveer 60%.

Hydrochloorthiazide

Renale insufficiëntie: In een studie bij personen met verminderde nierfunctie verdubbelde de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide bij personen met lichte/matige nierinsufficiëntie (30 < CrCl < 90 mL/min) en verdrievoudigde deze bij ernstige nierinsufficiëntie ( ≤30 mL/min), in vergelijking met personen met een normale nierfunctie (CrCl >90 mL/min).

Gedragsinteracties

Olmesartan

Er werden geen significante geneesmiddeleninteracties gemeld in onderzoeken waarin olmesartan medoxomil gelijktijdig werd toegediend met digoxine of warfarine bij gezonde vrijwilligers.

De biologische beschikbaarheid van olmesartan medoxomil werd niet significant gewijzigd door gelijktijdige toediening van maagzuurremmers.

Olmesartan medoxomil wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem en heeft geen effecten op P450-enzymen; interacties met geneesmiddelen die deze enzymen remmen, induceren of door deze enzymen worden gemetaboliseerd, worden dus niet verwacht.

Galzure sekwestratiemiddelen Colesevelam

Gelijktijdige toediening van 40 mg olmesartan medoxomiland 3750 mg colesevelam hydrochloride bij gezonde proefpersonen resulteerde in 28% verlaging van de Cmax en 39% verlaging van de AUC van olmesartan. Lagere effecten, respectievelijk 4%en 15% verlaging van de Cmax en AUC, werden waargenomen wanneer olmesartan medoxomil 4 uur voor colesevelam hydrochloride werd toegediend.

Hydrochloorthiazide

Drugs die de gastro-intestinale motiliteit veranderen: De biologische beschikbaarheid van diuretica van het thiazidetype kan worden verhoogd door anticholinergica (bv. atropine, biperiden), kennelijk door een afname van de gastro-intestinale motiliteit en de maagledigingssnelheid. Omgekeerd kunnen pro-kinetische geneesmiddelen de biologische beschikbaarheid van thiazidediuretica verminderen.

Cholestyramine: In een speciaal onderzoek naar geneesmiddeleninteracties resulteerde toediening van cholestyramine 2 uur voor hydrochloorthiazide in een vermindering van 70% van de blootstelling aan hydrochloorthiazide. Verder resulteerde de toediening van hydrochloorthiazide 2 uur vóór cholestyramine in een vermindering van 35% van de blootstelling aan hydrochloorthiazide.

Lithium: Diuretica verminderen de renale klaring van lithium en verhogen het risico van lithiumtoxiciteit.

Antineoplastische middelen (bijv. cyclofosfamide, methotrexaat): Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de renalexcretie van cytotoxische middelen verminderen en hun myelosuppressieve effecten versterken.

Ontwikkelingstoxiciteit

Olmesartan Medoxomil And Hydrochlorothiazide

Er werden geen teratogene effecten waargenomen wanneer 1.6:1combinaties van olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide werden toegediend aan zwangere muizen in een orale dosis tot 1625 mg/kg/dag (122 maal de aanbevolen maximale humane dosis op mg/m²-basis) of aan zwangere ratten in een orale dosis tot 1625 mg/kg/dag (280 maal de aanbevolen humane humane dosis op mg/m²-basis). Bij ratten was het lichaamsgewicht van de foetussen bij een dosis van 1625 mg/kg/dag (een toxische, soms dodelijke dosis bij de moederdieren) echter aanzienlijk lager dan bij de controlegroep. De dosis zonder waarneembaar effect voor ontwikkelingstoxiciteit bij ratten, 162,5 mg/kg/dag, is ongeveer 28 maal, op mg/m²-basis, de MRHD van BENICAR HCT (40 mg olmesartan medoxomil /25 mghydrochlorothiazide/dag).

Klinische studies

Olmesartan medoxomil en hydrochloorthiazide

In klinische studies werden 1230 patiënten blootgesteld aan de combinatie van olmesartan medoxomil (2,5 mg tot 40 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg tot 25 mg). Deze onderzoeken omvatten één placebogecontroleerd factorial onderzoek bij patiënten met lichte tot matige hypertensie (n=502) met combinaties van olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg, of placebo) en hydrochloorthiazide (12,5 mg,25 mg, of placebo). Het antihypertensieve effect van de combinatie op de dalbloeddruk was gerelateerd aan de dosis van elke component (zie tabel 2).

Eenmaal daags doseren met 20 mg olmesartan medoxomil en 12,5 mg hydrochloorthiazide, 40 mg olmesartan medoxomil en 12,5 mg hydrochloorthiazide, 40 mg olmesartan medoxomil en 12,5 mg hydrochloorthiazide en 12,5 mg hydrochloorthiazide.De gemiddelde daling van de bloeddruk bij het dieptepunt (24 uur na de dosis), gecorrigeerd voor placebo, varieerde van 17/8 tot 24/14 mm Hg, bij 40 mg olmesartan medoxomil en 25 mg hydrochloorthiazide.

Tabel 2: Placebo-gecorrigeerde verlagingen in systolische/diastolische bloeddruk (mmHg)

Het antihypertensieve effect begon binnen 1 week en was bijna maximaal na 4 weken. Het antihypertensieve effect was onafhankelijk van het geslacht, maar er waren te weinig proefpersonen om verschillen in respons op basis van ras of leeftijd van meer of minder dan 65 jaar vast te stellen. Er werden geen merkbare veranderingen in de hartfrequentie waargenomen bij combinatietherapie.

Er zijn geen onderzoeken met BENICAR HCT die een vermindering van cardiovasculaire risico’s bij patiënten met hypertensie aantonen, maar ten minste één geneesmiddel dat farmacologisch vergelijkbaar is met olmesartan medoxomil heeft dergelijke voordelen aangetoond, en hydrochloorthiazide heeft een vermindering van cardiovasculaire risico’s bij patiënten met hypertensie aangetoond.

Olmesartan Medoxomil

De antihypertensieve effecten van olmesartan medoxomil zijn aangetoond in zeven placebogecontroleerde onderzoeken bij doses variërend van 2,5 tot 80 mg gedurende 6 tot 12 weken, die elk statistisch significante verlagingen van de piek- en de dalbloeddruk lieten zien. In totaal werden 2693 patiënten (2145 olmesartan medoxomil;548 placebo) met essentiële hypertensie onderzocht. Olmesartan medoxomil eenmaal daags (QD) verlaagde de diastolische en systolische bloeddruk. De respons was dosis-gerelateerd. Een dosis olmesartan medoxomil van 20 mg per dag leidde tot een verlaging van de dalwaarde van de bloeddruk ten opzichte van placebo van ongeveer 10/6 mm Hg en een dosis van 40 mg per dag leidde tot een verlaging van de dalwaarde van de bloeddruk ten opzichte van placebo van ongeveer 12/7 mm Hg. Het antihypertensieve effect trad binnen 1 week op en manifesteerde zich grotendeels na 2 weken.

Het bloeddrukverlagende effect bleef gehandhaafd gedurende de 24-uurs periode met olmesartan medoxomil eenmaal daags, met through-to-peak ratio’s voor systolische en diastolische respons tussen 60 en 80%.

Het bloeddrukverlagende effect van olmesartanmedoxomil, met en zonder hydrochloorthiazide, bleef gehandhaafd bij patiënten die tot 1 jaar werden behandeld. Er waren geen aanwijzingen voor tachyfylaxie tijdens langdurige behandeling met olmesartan medoxomil of rebound-effect na abrupt staken van de behandeling met olmesartan medoxomil na 1 jaar behandeling.

Het antihypertensieve effect van olmesartan medoxomil was gelijk bij mannen en vrouwen en bij patiënten ouder en jonger dan 65 jaar. Het effect was kleiner bij zwarte patiënten (gewoonlijk een lage-renine populatie), zoals is gezien bij andere ACE-remmers, angiotensine receptor blokkers en bètablokkers. Olmesartan medoxomil had een extra bloeddrukverlagend effect wanneer het werd toegevoegd aan hydrochloorthiazide.