Hypothalamic Releasing Hormone
Gonadotropin Therapy
Bij de bespreking van het gebruik van gonadotropines bij de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid moet rekening worden gehouden met het hypothalamus releasing-hormoon, GnRH, en de stroomafwaartse, voorste hypofysehormonen LH en FSH. Mannelijke onvruchtbaarheid is zelden (<1%) te wijten aan verminderde of afwezige GnRH secretie; lage niveaus van LH, FSH, en GnRH kunnen echter dergelijke gevallen van hypogonadotroop hypogonadisme identificeren.
De werking van GnRH verloopt via een zeven-passige transmembraanreceptor die, wanneer gebonden, Ca2+ mobilisatie stimuleert vanuit interne endoplasmatisch reticulum voorraden alsmede influx vanuit het extracellulaire medium. Daaropvolgende activering van fosfolipase-C, verhoging van diacylglycerol en inositol-trifosfaat, leidt tot het genereren van mitogeen-geactiveerd proteïne kinase en afgifte van gonadotrofinen (d.w.z., LH, FSH). Daarom is het mogelijk om patiënten te behandelen met GnRH-analogen om downstream LH- en FSH-afgifte te stimuleren of de downstream LH- en FSH-producten toe te dienen.
Vorige studies hebben aangetoond dat GnRH-analogen alleen kunnen worden gebruikt om zowel androgenisatie als spermatogenese te induceren . Hoewel het traditioneel subcutaan wordt toegediend, is intranasale toediening ook mogelijk, maar meestal onpraktisch. Intraveneuze langdurige continue pulserende toediening is ook onhandig en duur, maar is succesvol gebleken bij het opwekken van zowel spermatogenese als zwangerschappen. Verschillende studies hebben de resultaten van GnRH-therapieën onderzocht, waarvan de meeste geen verbeteringen suggereren ten opzichte van de goedkopere stroomafwaartse gonadotropine-therapieën (LH en FSH).
In 1999 evalueerden Ashkaenazi et al. 78 paren met idiopathische mannelijke onvruchtbaarheid in een prospectief, gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek om de doeltreffendheid van langdurige FSH-therapie bij mannelijke patiënten vóór intracytoplasmatische sperma-injectie te evalueren. Mannen met oligospermie (<5 miljoen/mL), <10% progressieve motiliteit, en <4% normale vormen, evenals normale hormonale profielen werden gerandomiseerd in groepen die 75 IE FSH per dag kregen gedurende ≥50 dagen. Hoewel de bevruchtings- en zwangerschapspercentages beter waren in de groep die FSH kreeg, bereikte dit geen statistische significantie. De implantatiepercentages waren verbeterd bij mannen die FSH kregen. Helaas werden geen sperma-analyses verkregen, waardoor conclusies moeilijk te trekken waren.
Een andere gerandomiseerde, enkelblinde studie van Foresta et al. breidde deze bevindingen uit door het evalueren van de effecten van recombinant menselijk FSH (hFSH) op seminale parameters van onvruchtbare mannen met idiopathische oligospermie (<10 miljoen/mL) en normaal FSH. In totaal werden 45 mannen ingeschreven met 15 mannen als controle, 15 mannen kregen 50 IE IM r-hFSH (q2 dagen × 3 maanden), en 15 mannen kregen 100 IE IM .
Plasma FSH niveaus werden wekelijks geëvalueerd gedurende de eerste maand van de therapie, gevolgd door maandelijks. Sperma-analyses en testiculaire fijne naald aspiraties werden na de behandeling bij twee afzonderlijke gelegenheden geëvalueerd. De resultaten toonden geen toename van de spermaconcentratie in zowel de onbehandelde groep als de 50 IE r-hFSH groep. Interessant was dat de groep die 100 IE r-hFSH kreeg een aanzienlijke toename van de spermaconcentratie liet zien (73,3% verdubbeling). Er werden geen andere verbeteringen in de zaadparameters vastgesteld; wel werd een verhoogd aantal spermatogonia en spermatocyten in de met r-hFSH behandelde groepen vastgesteld, wat wijst op stimulering van de spermatogenese door FSH. De FSH-plasmaspiegel steeg met 100 IE r-hFSH, maar niet met 50 IE.
Een vervolgonderzoek uit 2005 werd uitgevoerd bij een prospectieve, gecontroleerde, gerandomiseerde populatie. Dit werk evalueerde de effecten van FSH op seminale parameters en spontane zwangerschapspercentages bij mannen met idiopathische oligozoospermie die onvruchtbaarheid veroorzaakt. In totaal werden 128 mannen in eerste instantie ingeschreven in de studie en willekeurig toegewezen aan behandelings- (n = 65) of niet-behandelingsgroepen (n = 63) met een 1:1 verhouding. Door uitval hebben slechts 112 mannen de studie voltooid (62 in behandeling; 50 in niet-behandeling). In detail kreeg de behandelingsgroep r-hFSH 100 IE IM op wisselende dagen gedurende 3 maanden. Een sperma-analyse werd uitgevoerd na 3 maanden en gevolgd voor een totaal van 6 maanden. De analyse vond twee subgroepen in de behandelingsgroep: de respondergroep die het aantal spermacellen verdubbelde na 3 maanden therapie en een nonrespondergroep die geen dergelijke respons vertoonde met de behandeling.
Er werden geen andere variaties waargenomen in andere parameters in zowel de behandelings- als de non-behandelingsgroep. Na de 3 maanden follow-up, toonde de sperma-analyse ook geen significant verschil in de behandelingsgroep als geheel, maar toonde opnieuw een significant hogere spermaconcentratie in de respondergroep . Wat zwangerschapspercentages betreft, had de respondergroep significant hogere spontane zwangerschapspercentages in vergelijking met de non-respondergroep en de niet-behandelingsgroep 16,7% (5/30) versus 3,1% (1/32) en 4,0% (2/50) . Als eerste prospectieve, gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie naar FSH-therapie toonde deze studie aan dat in een juist geselecteerde groep patiënten (d.w.z. patiënten met normaal plasma FSH en afwezigheid van rijpingsstilstand), FSH het aantal zaadcellen en het zwangerschapspercentage verbeterde.
Paradisi et al. evalueerden de effecten van hogere doses r-hFSH bij 45 mannen met mannelijke onvruchtbaarheid die werden behandeld met 300 IE r-hFSH, gedurende 4 maanden. Daarnaast werden 15 mannen ingeschreven die gedurende dezelfde periode met placebo werden behandeld. Sperma- en bloedmonsters werden afgenomen bij alle proefpersonen vóór de behandeling, na 4 maanden tijdens de therapie en ten slotte na 8 maanden. De resultaten toonden geen significante stijging van de LH-, PRL-, vrije en totale testosteron-, en E2-spiegel; zoals verwacht was er echter een duidelijke stijging van de FSH-spiegel tijdens en na de behandeling met r-hFSH . De spermaconcentratie verdrievoudigde tijdens de behandeling, maar daalde na de behandeling (7,2 × 106 ± 8,2 bij de uitgangswaarde versus 19 × 106 ± 12,4 na 4 maanden versus 13,4 × 106 ± 7,5 na 8 maanden), wat de tijdelijke veranderingen met FSH-therapie onderstreept. Met placebo werden geen veranderingen waargenomen.
Wat zwangerschappen betreft, werden in totaal 26,7% (n = 12) zwangerschappen waargenomen, waarvan zes zwangerschappen tijdens de behandelingsperiode en zes tijdens de 4-maanden follow-up. Er werden geen spontane zwangerschappen waargenomen bij placebobehandeling.
De bovengenoemde studies benadrukken dat er in een goed geselecteerde groep patiënten een rol is weggelegd voor rFSH-therapie bij de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid. Bij mannen met normale FSH- en testosteronspiegels lijkt de behandeling de spermatogenese te stimuleren en de spermaconcentratie te verhogen. Helaas blijken deze veranderingen van voorbijgaande aard te zijn, zodat consequente toepassing van medicatie nodig is om duurzame doelen te bereiken.