MEDSAFE

ublicatie: Mei 2008

Leflunomide – Update over Ernstige Toxiciteit

Prescriber Update 29(1): 13-14
mei 2008

Ruth Savage, Senior Medical Assessor, New Zealand Pharmacovigilance Centre, Dunedin

Leflunomide is een effectief disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD). Het kan echter ernstige bijwerkingen veroorzaken op lever-, hematologisch, respiratoir en dermatologisch gebied. Leflunomide is een krachtig immunosuppressivum, dat de weerstand tegen infecties vermindert, die, wanneer zij zich voordoen, ernstig en gedissemineerd kunnen zijn. Ook is reactivatie van tuberculose gemeld. Er zijn aanwijzingen dat leflunomide perifere neuropathie veroorzaakt, en de symptomen kunnen lijken op reumatoïde vasculitis. Er zijn aanwijzingen dat de kans op pancytopenie, pneumonitis en hepatotoxiciteit toeneemt wanneer leflunomide samen met methotrexaat wordt voorgeschreven; deze reacties zijn ook gemeld bij patiënten die alleen leflunomide gebruiken.

ernstige infecties en tuberculose-reactivering

Meldingen aan de CARM en gepubliceerde gevalsbeschrijvingen omvatten opportunistische infecties, pneumonie, sepsis, andere ernstige infecties, en tuberculose-reactivering die worden toegeschreven aan leflunomide.1,2 In veel van de CARM-rapporten gebruikten de patiënten ook andere DMARD’s, corticosteroïden of TNF-alfaremmers3 die, naast de ernstige reumatoïde artritis zelf, ook de weerstand tegen infecties kunnen verminderen.1,2 Het is belangrijk dat infectie onmiddellijk wordt gediagnosticeerd en behandeld bij patiënten die leflunomide gebruiken, omdat het een krachtig immunosuppressivum is; en infectie kan ernstig worden en moeilijk onder controle te krijgen zijn.1,2

Perifere neuropathie presenteert zich met sensorische veranderingen

In een gepubliceerde case-serie uit Australië was leflunomide het enige verdachte geneesmiddel in de 24 meldingen van perifere neuropathie.4 Het begin werd beschreven als sluipend, meestal met sensorische veranderingen – een klinisch beeld dat verward zou kunnen worden met reumatoïde vasculitis. Zes patiënten verbeterden na dechallenge, drie na uitwassing met cholestyramine. Verscheidene waren nog niet verbeterd op het moment van verslaglegging. Het is belangrijk te beseffen dat perifere sensorische veranderingen een potentieel reversibele reactie op leflunomide kunnen zijn.

Pancytopenie, pneumonitis en hepatotoxiciteit bij combinatietherapie

Het gebruik van een combinatie van methotrexaat en leflunomide is effectief gebleken bij sommige patiënten met reumatoïde artritis.5 Van methotrexaat is, evenals van leflunomide, bekend dat het hepatotoxisch is; en het is een erkende oorzaak van pancytopenie en pneumonitis. De combinatie lijkt de kans op het optreden van deze toxiciteiten te vergroten.

In een onderzoek bij 30 patiënten die methotrexaat en leflunomide combineerden, ontwikkelden vijf patiënten (17%) een stijging van de levertransaminasen tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal – een incidentie die hoger is dan die welke gewoonlijk wordt waargenomen bij een van beide geneesmiddelen alleen.1,2

Het mede voorschrijven van methotrexaat is geconstateerd in 9 van de 11 (82%) Australische rapporten6 en in beide Nieuw-Zeelandse rapporten van pancytopenie toegeschreven aan leflunomide. Daarentegen werd methotrexaat in slechts 32% van alle meldingen van bijwerkingen van leflunomide in de Australische databank en in 38% in de CARM-databank als bijwerking voorgeschreven. Schattingen van de incidentie van pancytopenie waren ongeveer 1 op 4000 voor leflunomide monotherapie, en 1 op 700 voor leflunomide met methotrexaat.6

Een vergelijkbaar patroon werd gezien in de Nieuw-Zeelandse en Australische databases in 12 meldingen van leflunomide-geassocieerde pneumonitis, een vorm van interstitiële longaandoening die snel progressief en fataal kan zijn. Negen van deze 12 patiënten (75%) gebruikten ook methotrexaat.7

Voorzichtigheid is geboden wanneer leflunomide wordt voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hemo- of hepatotoxisch zijn.1,2

Volgende informatie

Details van de beschreven reacties, evenals andere ernstige bijwerkingen van leflunomide, adviezen voor monitoring en cholestyramine-wasprocedures zijn te vinden in eerdere uitgaven van Prescriber Update,8-9 en in de productinformatiebladen voor leflunomide.1,2

Betrokken belangen (auteur): geen verklaard.

1. Sanofi-aventis New Zealand Limited. Arava (leflunomide) gegevensblad. 3 July 2007. www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/aravatab.htm
2. Savage R. Tumor necrose factor inhibitors: herken en behandel infectie onmiddellijk. Prescriber Update 2008;29(1):5-6.
3. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide en perifere neuropathie. Aust Adverse Drug React Bull 2006;25(5):18-19.www.tga.gov.au/adr/aadrb/aadr0610.htm
4. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Gelijktijdige behandeling met leflunomide bij patiënten met actieve reumatoïde artritis ondanks stabiele dosis methotrexaat: een gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Ann Intern Med 2002;137:726-733.
5. McEwen J, Purcell PM, Hill RL, et al. The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Farmaco-epidemiologie en geneesmiddelenveiligheid 2007;16:65-73.
6. Savage RL, Highton J, Boyd IW, et al. Pneumonitis associated with leflunomide: a profile of New Zealand and Australian reports.Internal Medicine Journal 2006;36(3):162-165.
7. Medsafe Editorial Team. Leflunomide: ernstige bijwerkingen van meerdere systemen. Prescriber Update2004;25(1):2-3.
8. Savage R. Leflunomide en pneumonitis. Voorschrijversupdate2006;27(1):7-8.