Multiple Sclerose

Inleiding

Multiple Sclerose is een neurologische ziekte die gepaard gaat met auto-immuun gemedieerde ontsteking in het centrale zenuwstelsel en resulteert in de afbraak van myeline, de beschermende isolatie die zenuwvezels omgeeft. De precieze oorzaak is onbekend, maar is waarschijnlijk te wijten aan een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Epidemiologische studies wijzen uit dat lage serumniveaus van vitamine D, roken in het verleden en infectie met het Epstein-Barr-virus een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Er lijkt een genetische predispositie voor de ziekte te bestaan, hoewel deze niet rechtstreeks wordt overgeërfd. Naar schatting hebben bijna 1 miljoen mensen in de Verenigde Staten multiple sclerose. Twee keer zoveel vrouwen als mannen worden getroffen. De meeste mensen krijgen de diagnose tussen de leeftijd van 20 en 40 jaar, hoewel er soms nieuwe diagnoses kunnen worden gesteld bij kinderen en oudere mensen. In de afgelopen tien jaar zijn de diagnostische methoden verbeterd en is er grote vooruitgang geboekt bij de medische behandeling van multiple sclerose. Dit betekent dat mensen met multiple sclerose eerder in het ziektetraject kunnen worden gediagnosticeerd en behandeld, wat leidt tot betere resultaten voor de patiënt en vermindering van de invaliditeit.

Symptomen en kenmerken van de ziekte

Symptomen van multiple sclerose variëren sterk tussen mensen. Ze kunnen het volgende omvatten:

motorische symptomen

zwakte, meestal in één of meer ledematen aan één kant van het lichaam
spierkrampen of spasmen
tremor
coördinatieverlies
evenwichtsstoornis

zintuiglijke symptomen

numbness, tintelingen, pijn
L’hermitte’s sign (elektrische schok-achtige sensatie bij buigen van de nek)

Andere neurologische, psychiatrische en constitutionele symptomen

spraakstoornissen
wazig zien, dubbelzien of verlies van gezichtsvermogen
duizeligheid
problemen met blaas en darmen
overmatige vermoeidheid
warmte-intolerantie
cognitieve stoornissen (bijv.
moeilijkheden met aandacht, geheugen, problemen oplossen)
depressie en andere psychiatrische stoornissen

Typen multiple sclerose en ziekteverloop

Clinically Isolated Syndrome (CIS): een eenmalige, eerste episode van neurologische symptomen veroorzaakt door ontsteking of demyelinisatie in het centrale zenuwstelsel. CIS-symptomen kunnen monofocaal of multifocaal zijn en de oogzenuwen, de hersenstam, de hersenhelften of het ruggenmerg betreffen. De neurologische symptomen moeten ten minste 24 uur aanhouden, gevolgd door volledig of gedeeltelijk herstel. Als CIS gepaard gaat met overeenkomstige veranderingen op de MRI van de hersenen, dan is de kans op het ontwikkelen van multiple sclerose groter (tussen 60-80%).

Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (RRMS): Duidelijk omschreven acute aanvallen in het centrale zenuwstelsel die zich ontwikkelen in de loop van dagen tot weken, gevolgd door gedeeltelijk of volledig herstel. De rustige perioden tussen de terugvallen kunnen maanden of zelfs jaren duren. Dit is de meest voorkomende vorm van multiple sclerose, die bij ongeveer 80-85% van de patiënten voorkomt.

Primair Progressieve Multiple Sclerose (PPMS): Geleidelijk begin van neurologische symptomen met langzame achteruitgang en accumulatie van invaliditeit in de loop van de tijd. Geen duidelijke terugval. Ongeveer 10-15% van de patiënten heeft een primair progressief beloop, en de diagnose wordt meestal gesteld bij oudere patiënten.

Secondaire Progressieve Multiple Sclerose (SPMS): Dit patroon begint met een relapsing-remitting verloop, maar na ongeveer 10-20 jaar verergert de ziekte progressief, wat blijkt uit een geleidelijk toenemende invaliditeit. Dit treft ongeveer 25-50% van de patiënten met RRMS.

Progressief-relapsing Multiple Sclerose (PRMS): Dit type MS wordt gekenmerkt door ziekteprogressie vanaf het begin van de diagnose, maar er zijn ook duidelijke acute terugvallen, al dan niet met volledig herstel.

De meerderheid van de mensen met multiple sclerose heeft een relapsing en remitting ziekteverloop. Relapses worden gekenmerkt door nieuwe symptomen of verergering van oude symptomen die worden veroorzaakt door nieuwe ontstekingsactiviteit van MS in het centrale zenuwstelsel. Soms kunnen MS-patiënten echter ook zogenaamde “pseudorelapses” doormaken. Dit zijn verergerde symptomen die typisch worden uitgelokt door stress, vermoeidheid, een onderliggende infectie, of verhoging van de lichaamstemperatuur (bv. na inspanning). “Pseudorelapses” worden niet gekenmerkt door nieuwe ontstekingen in het centrale zenuwstelsel, maar weerspiegelen eerder de schade van eerdere ontstekingen.

Tot 50% van de patiënten met relapsing remitting MS zal uiteindelijk secundair progressieve MS ontwikkelen, die wordt gekenmerkt door een gestage progressie van de symptomen zonder duidelijke relapses.

Diagnose

De diagnose multiple sclerose is gebaseerd op een zorgvuldige klinische anamnese, lichamelijk onderzoek en beeldvormend onderzoek, meestal een MRI-scan (magnetic resonance imaging) van de hersenen, de halswervelkolom en de borstwervelkolom. Een lumbaalpunctie kan ook worden gedaan om karakteristieke afwijkingen van het hersenvocht op te sporen. Bloedonderzoek om te controleren op andere auto-immuun- of ontstekingsziekten die multiple sclerose kunnen imiteren, wordt ook verricht. Computerondersteunde elektrodiagnostische tests, bekend als evoked responses, kunnen ook nuttig zijn bij het stellen van de diagnose multiple sclerose.

Multiple sclerose mimica kunnen auto-immuun/ontstekingsziekten zijn zoals Systemische Lupus Erythematosus (SLE), Sjogren’s syndroom, vasculitis, en sarcoïdose. Andere MS-mimimieten zijn infectieziekten zoals de ziekte van Lyme, syfilis, HIV, progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en humaan T-cel lymfotroop virus-1 (HTLV-1). Ten slotte kunnen ook genetische aandoeningen, vitaminetekorten of hersentumoren soortgelijke symptomen vertonen, zodat een grondig onderzoek essentieel is voor het stellen van een diagnose.

Er zijn ook andere demyeliniserende aandoeningen die geen multiple sclerose zijn. Voorbeelden hiervan zijn Neuromyelitis optica (NMO), die wordt gekenmerkt door ontsteking van de oogzenuwen (neuritis optica) en lange laesies in het ruggenmerg. Acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) is een eenmalige ontstekingsaanval op het CZS die vaker bij kinderen voorkomt en meestal gepaard gaat met koorts en gepaard gaat met een virusinfectie.

Behandeling

Behandeling van acute recidieven

Behandeling van acute recidieven bestaat meestal uit hoge doses steroïden die de ontsteking in het zenuwstelsel verminderen. Hoewel steroïden het verloop van de ziekte op lange termijn niet veranderen, hebben klinische studies aangetoond dat ze de terugval kunnen verkorten. Behandeling met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) kan worden gebruikt voor patiënten die geen steroïden kunnen verdragen. Niet alle terugvallen vereisen behandeling, dus een gesprek met uw behandelend neuroloog is cruciaal.

Disease-modifying drugs

Hoewel er momenteel geen genezing voor multiple sclerose bestaat, zijn er de laatste 2 decennia veel nieuwe medicijnen goedgekeurd om de terugvallen en de accumulatie van invaliditeit bij multiple sclerose te verminderen.

Bèta-interferonen en copaxone (MS-geneesmiddelen van de eerste generatie)

Bèta-interferonen waren de eerste geneesmiddelen die werden goedgekeurd voor de behandeling van relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Zij worden toegediend via zelfinjectie. Zij werken door de immuunreactie van het lichaam (vooral de ontstekingsactiviteit van de T-cellen) te verminderen. Interferon beta 1b (Betaseron) was de eerste therapie die in 1993 voor RRMS werd goedgekeurd. De andere interferonen die door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van MS zijn Avonex (interferon beta 1a), Rebif (interferon beta 1a), Plegridy (peginterferon beta 1a), en Extavia (interferon beta 1b). Studies hebben aangetoond dat patiënten die deze geneesmiddelen namen, ongeveer 30% minder kans hadden op herval. Bijwerkingen van interferon kunnen griepachtige verschijnselen zijn (hoofdpijn, koorts/ rillingen, spierpijn, misselijkheid, vermoeidheid) en reacties op de injectieplaats. Het aantal bloedcellen en leverenzymen moeten worden gecontroleerd voordat met de interferonen wordt begonnen, en regelmatig worden gecontroleerd door uw behandelend neuroloog.

Copaxone (glatirameeracetaat) is een polymeer dat lijkt op myeline basiseiwit, dat de juiste structuur van myeline in stand houdt, en werkt door myelinebeschadigende T-cellen te blokkeren via een mechanisme dat niet volledig wordt begrepen. Het werd in 1997 in de VS goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose. Copaxone is een zelf toe te dienen injectie en wordt over het algemeen zeer goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn injectieplaatsreacties zoals lipoatrofie.

Orale geneesmiddelen

Teriflunomide (Aubagio) werd in 2012 door de FDA goedgekeurd. Het werkt door het verstoren van de DNA-synthese van actieve T-cellen en vermindert vervolgens hun proliferatie. Teriflunomide vermindert de recidiefkans met ongeveer 30% en vermindert aantoonbaar ook het aantal en de grootte van MRI-laesies, en vermindert de invaliditeit die met MS gepaard gaat. Bijwerkingen zijn onder meer maag- en darmstoornissen, haaruitval, paresthesieën, huiduitslag, verhoogde leverenzymen en verhoogde vatbaarheid voor infecties. Het is teratogeen en wordt beschouwd als zwangerschapscategorie X, dus vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zorgvuldig worden geadviseerd. Het wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverproblemen, immunodeficiëntie of beenmergaandoeningen (bv. anemie, leukopenie). Leverenzymen worden nauwlettend gecontroleerd (maandelijks gedurende de eerste 6 maanden, en daarna met tussenpozen).

Dimethylfumaraat (Tecfidera) is een oraal geneesmiddel dat in 2013 is goedgekeurd. Het exacte werkingsmechanisme is onduidelijk, maar het lijkt ontstekingsremmende pathways te activeren en een neuroprotectief effect uit te oefenen. Dimethylfumaraat vermindert de recidiefkans met ongeveer 50% in vergelijking met placebo en blijkt ook de laesielast op MRI te verminderen en de accumulatie van invaliditeit te vertragen. Veel voorkomende bijwerkingen zijn blozen en maag-darmklachten, die meestal het ergst zijn tijdens de eerste maand en daarna verbeteren. Celgetallen en leverenzymen moeten ook worden gecontroleerd tijdens het gebruik van tecfidera.

Monomethylfumaraat (Bafiertam) wordt beschouwd als een bioequivalent alternatief voor dimethylfumaraat (Tecfidera). Het is goedgekeurd in april 2020 en er wordt voorgesteld dat het minder gastro-intestinale bijwerkingen heeft, hoewel dit niet is geëvalueerd in klinische studies.

Diroximel fumaraat (Vumerity) is ook vergelijkbaar met dimethyl fumaraat. Van diroximel fumaraat is echter in klinisch onderzoek aangetoond dat het minder gastro-intestinale bijwerkingen heeft. Voor het overige zijn de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met die van dimethylfumaraat.

Fingolimod (Gilenya) is een eenmaal daags oraal geneesmiddel dat in 2010 is goedgekeurd. Het is een modulator van de sfingosine 1-fosfaatreceptor die T-cellen in de lymfeklieren sekwestreert en hun migratie naar het centrale zenuwstelsel verhindert. Het vermindert het aantal terugvallen met ongeveer 50% in vergelijking met placebo. Het wordt over het algemeen goed verdragen, maar veiligheidsproblemen zijn bradycardie (verlaging van de hartslag) bij de eerste dosis, verhoogd risico op infecties (met name herpesvirusinfecties), lymfopenie (extreme verlaging van het aantal witte bloedcellen), verhoogde leverenzymen en maculair oedeem. De eerste dosis moet door een arts worden gecontroleerd in verband met tijdelijke veranderingen in hartslag of bloeddruk. Vanwege de mogelijkheid van maculair oedeem moeten patiënten ook een basisevaluatie door een oogarts ondergaan en 3-4 maanden na de start van het geneesmiddel opnieuw worden geëvalueerd. Het aantal cellen en de leverenzymen moeten worden gecontroleerd. Ernstige verergering van de ziekte is gemeld na het stoppen met Fingolimod, dus stop niet met deze medicatie zonder uw behandelend neuroloog in te lichten.

Siponimod (Mayzent) is in maart 2019 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), secundair progressieve multiple sclerose (SPMS), en klinisch geïsoleerd syndroom (CIS). Het is een sphingosine-1-fosfaat modulator vergelijkbaar met fingolimod, maar heeft een meer gerichte werking en kan daarom leiden tot minder bijwerkingen. Net als fingolimod vermindert het de recidiefkans met ongeveer 50%, en studies tonen ook een vermindering van de invaliditeit aan bij secundair progressieve multiple sclerose. Het is gecontra-indiceerd bij patiënten met bepaalde cardiovasculaire aandoeningen, zoals een voorafgaand myocardinfarct, beroerte of hartblok. Patiënten moeten ook worden gecontroleerd op CYPC9*3/*3 genotype omdat dit genotype kan leiden tot aanzienlijk verhoogde siponimod plasmaspiegels. Hoewel hartmonitoring bij de eerste dosis niet vereist is, wordt het aanbevolen voor patiënten met reeds bestaande hartproblemen. Celgetal en leverenzymen moeten worden gecontroleerd en periodiek worden gecontroleerd op deze medicatie. Net als bij fingolimod is verergering van de ziekte mogelijk na het stoppen met deze behandeling.

Ozanimod (Zeposia) is in maart 2020 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), secundair progressieve multiple sclerose (SPMS), en klinisch geïsoleerd syndroom (CIS). Het is een sfingosine-1-fosfaat modulator vergelijkbaar met fingolimod, maar heeft net als siponimod een meer gerichte werking en kan daarom tot minder bijwerkingen leiden. De werkzaamheid en het veiligheidsprofiel zijn vergelijkbaar met die van Siponimod, en controle van het aantal cellen en de leverenzymen wordt aanbevolen. Hoewel het geen cardiale monitoring bij de eerste dosis vereist, wordt een EKG op baseline nog steeds aanbevolen om te bepalen of er reeds bestaande cardiale aandoeningen zijn.

Cladribine (Mavenclad) is in maart 2019 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van relapsing remitting multiple sclerose en actieve secundair progressieve multiple sclerose. Het werkt door zowel B-cel als T-cellen in het immuunsysteem te onderdrukken. Het heeft een handig doseringsschema (10 behandelingsdagen per jaar gedurende 2 jaar). Er zijn echter belangrijke veiligheidsrisico’s, waaronder een verhoogd risico op maligniteit, lymfopenie (verlaagd aantal witte bloedcellen), leverschade en schade aan de foetus. Om deze reden wordt het over het algemeen alleen gebruikt wanneer alternatieve behandelingen hebben gefaald om de progressie van multiple sclerose onder controle te houden.

Infusiebehandelingen

Natalizumab (Tysabri) is een monoklonaal antilichaam dat de migratie van lymfocyten over de bloed-hersenbarrière en in het centrale zenuwstelsel voorkomt. Het werd in 2004 door de FDA goedgekeurd voor relapsing remitting en actieve secundair progressieve multiple sclerose, en wordt toegediend in maandelijkse infusies. Tysabri is in meerdere studies zeer effectief gebleken bij RRMS, met een vermindering van het jaarlijkse recidiefpercentage met ongeveer 80% in vergelijking met placebo. Tysabri verhoogt echter het risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), een ernstige opportunistische herseninfectie die wordt veroorzaakt door het John Cunningham-virus (JCV). Daarom moeten patiënten vóór en tijdens de behandeling met Tysabri een JCV-titer laten controleren om het risico op PML-infectie te evalueren. Als patiënten JCV-negatief blijven, blijft het risico van infectie laag (1/10.000 patiënten) gedurende ongeveer 8 jaar, ongeacht andere risicofactoren. Als de JCV-titer echter positief is, dan neemt het risico op PML-infectie toe op basis van andere risicofactoren (bv. eerdere immunosuppressie).

Ocrelizumab (Ocrevus) is een monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD20-antigeen op B-cellen dat bijdraagt aan demyelinisatie. Het werd in 2017 door de FDA goedgekeurd voor relapsing remitting en actieve secundair progressieve multiple sclerose. Het is ook het eerste en enige medicijn dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van primair progressieve multiple sclerose (PPMS). Het wordt aanvankelijk gegeven als twee infusies met een tussenpoos van twee weken, en daarna eenmaal per 6 maanden toegediend. Studies hebben aangetoond dat het de recidiefkans met bijna 50% vermindert in vergelijking met Rebif, en dat de progressie van de invaliditeit aanzienlijk wordt vertraagd. Het is gecontra-indiceerd bij actieve hepatitis B-infecties, dus patiënten moeten hierop worden gescreend voordat zij ermee beginnen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infecties van de luchtwegen, herpes-gerelateerde infecties, huidinfecties en infusiereacties. Tot op heden is er slechts één geval van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) direct geassocieerd met ocrelizumab.

Alemtuzumab (Lemtrada) is een monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD52-antigeen op lymfocyten. Het werd in 2014 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van relapsing remitting en actieve secundair progressieve multiple sclerose. Het wordt gegeven in twee jaarlijkse behandelingskuren. Hoewel het zeer effectief is (verminderd recidiefpercentage met 55% in vergelijking met rebif), heeft het de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen, waaronder auto-immuun hematologische en endocriene aandoeningen, ernstige en soms levensbedreigende infusiereacties, en een verhoogd risico op maligniteiten. Er zijn ook beroertes gemeld. Vanwege de bezorgdheid over de veiligheid wordt het over het algemeen gereserveerd voor patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op andere behandelingen voor MS.

Nieuwe injecteerbare behandelingen:

Ofatumumab (Kesimpta) is een monoconaal antilichaam gericht tegen CD20-antigeen op B-cellen. Het werd in september 2020 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van relapsing remitting multiple sclerose, actieve secundair progressieve multiple sclerose, en klinisch geïsoleerd syndroom. Het is de eerste MS-therapie gericht tegen B-cellen die thuis kan worden toegediend met eenmaal per maand injecties. In studies werd aangetoond dat het superieur is aan Aubagio (met een vermindering van meer dan 50% van het jaarlijkse terugvalpercentage en een vermindering van de MRI-laesies met ongeveer 80% in vergelijking met Aubagio). Bijwerkingen zijn infecties van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, injectie-gerelateerde reacties, en meer significant, hepatitis B reactivatie, herpes infectie, en in zeldzame gevallen progressieve multifocale leuko-encefalopathie.

Samenvattend is het kiezen van de juiste medicatie voor multiple sclerose een complexe beslissing waarbij naar meerdere factoren moet worden gekeken, zoals ziekteactiviteit, waarschijnlijkheid van progressie, verdraagbaarheid van medicatie en de unieke behoeften van elke patiënt.

Andere medicijnen voor de behandeling van symptomen van multiple sclerose:

Dalfampridine (Ampyra): dit is een oraal geneesmiddel dat is goedgekeurd door de FDA om het lopen bij patiënten met multiple sclerose te verbeteren. Het werkt door het blokkeren van kaliumkanalen op de zenuwvezels, waardoor de signaalgeleiding in zenuwvezels die bij MS beschadigd zijn, kan verbeteren. Bijwerkingen zijn urineweginfecties, maag- en darmstoornissen, duizeligheid, hoofdpijn, rugpijn en slaapstoornissen. Het is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie en patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen. Ongeveer een derde van de patiënten merkt dat dalfampridine hun mobiliteit verbetert. Deze verbetering wordt meestal na 2-4 weken gezien, en wordt beoordeeld aan de hand van de loopsnelheid. Als de loopsnelheid niet verbetert, wordt de medicatie niet voortgezet.

Baclofen, tizanidine en cyclobenzaprine zijn spierverslappers die kunnen worden gebruikt tegen spierspasmen, krampen en pijn die verband houden met spasticiteit als gevolg van multiple sclerose. Veel voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, duizeligheid en zwakte.

Anti-depressiva zoals duloxetine, amitriptyline en nortriptyline kunnen worden gebruikt tegen zenuwpijn en om de stemming te helpen stabiliseren. Bijwerkingen kunnen zijn: slaperigheid, duizeligheid, verstoring van de urinewegen of het maag-darmkanaal.

Bijstralingsmedicijnen zoals gabapentine, pregabaline, lamotrigine, en oxcarbazepine kunnen ook helpen bij zenuwpijn. Bijwerkingen kunnen slaperigheid, duizeligheid en gewichtstoename zijn.

Levensstijladviezen

Voeding en dieet: Er is geen speciaal dieet waarvan is bewezen dat het het beloop van MS verandert. In het algemeen raden MS-specialisten mensen aan hetzelfde hartgezonde, vezelrijke, vetarme dieet te volgen dat voor alle volwassenen wordt aanbevolen. Cardiovasculaire risicofactoren zoals hoge bloeddruk en hoog cholesterolgehalte kunnen in verband worden gebracht met het verergeren van MS, dus het beheersen van deze aandoeningen is erg belangrijk.

Vitamine D is belangrijk voor de gezondheid van de botten, het verminderen van ontstekingen en het helpen ondersteunen van het immuunsysteem. Verschillende epidemiologische studies hebben aangetoond dat een laag vitamine D-gehalte een van de risicofactoren is die kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van MS. Sommige studies hebben ook aangetoond dat een laag vitamine D-gehalte geassocieerd is met meer MS-activiteit. Blootstelling aan zonlicht en voedingsmiddelen zoals vette vis zijn goede bronnen van vitamine D. MS-patiënten laten vaak hun vitamine D-spiegel controleren, en als blijkt dat zij een tekort hebben, kan dit worden gecorrigeerd door veranderingen in dieet, levensstijl of door een vitamine D-supplement. Omdat vitamine D in vet oplosbaar is, bestaat de kans op vergiftiging bij inname van hoge doses vitamine D. Daarom moet vitamine D-suppletie worden gedaan onder begeleiding van een arts, en moet het vitamine D-niveau periodiek worden gecontroleerd.

Oefening wordt ook aanbevolen aan alle MS-patiënten om de algehele gezondheid te verbeteren. Aerobic-oefeningen kunnen vermoeidheid verminderen en de mobiliteit, stemming en cognitieve functie verbeteren. Rek- en strekoefeningen kunnen stijfheid verminderen en ook helpen bij de mobiliteit. Een fysiotherapeut kan helpen een oefenplan op maat te maken, afhankelijk van de specifieke behoeften.