Neurotoxine

Aangezien neurotoxinen verbindingen zijn die het zenuwstelsel aantasten, zijn een aantal mechanismen waardoor zij functioneren de remming van neuron-cellulaire processen. Deze geremde processen kunnen uiteenlopen van depolarisatie van het membraan tot communicatie tussen neuronen. Door neuronen te beletten de van hen verwachte intracellulaire functies uit te oefenen of een signaal door te geven aan een naburige cel, kunnen neurotoxinen een systemische stilstand van het zenuwstelsel veroorzaken, zoals in het geval van botulinumtoxine, of zelfs de dood van zenuwweefsel. De tijd die nodig is voor het optreden van symptomen na blootstelling aan een neurotoxine kan variëren tussen verschillende toxines, in de orde van uren voor botulinumtoxine en jaren voor lood.

Ca-kanaalremmers

Cytoskelet-interferentie

Ca-gemedieerde cytotoxiciteit

Neurotoxineclassificatie	Neurotoxinen
Na-kanaalremmers	Tetrodotoxine
K-kanaalremmers	Tetraethylammonium
Cl-kanaalremmers	Chlorotoxine,
Conotoxine
Remmers van synaptische vesikelvrijgave	Botulinum toxine, tetanustoxine
Receptorremmers	Bungarotoxine Curare
Receptoragonisten	25I-NBOMe JWH-0185-MEO-DiPT
Bloed-hersenbarrière-remmers	kwik
Arsenicum, ammoniak
Lood
Meervoudige effecten	Ethanol&methanol
Endogene neurotoxinebronnen	Stikstofmonoxide, Glutamaat, Dopamine

InhibitorsEdit

Sodium channelEdit

TetrodotoxinEdit

Tetrodotoxine (TTX) is een gif dat wordt geproduceerd door organismen die behoren tot de orde van de Tetraodontiformes, waartoe de kogelvis, de oceaanzonnevis en het stekelvarken behoren. Bij de kogelvis wordt TTX aangetroffen in de lever, de geslachtsklieren, de ingewanden en de huid. TTX kan dodelijk zijn als het wordt geconsumeerd, en is in veel landen een veel voorkomende vorm van vergiftiging geworden. Veel voorkomende symptomen van TTX-gebruik zijn paresthesie (vaak beperkt tot de mond en de ledematen), spierzwakte, misselijkheid en braken, en treden vaak binnen 30 minuten na inname op. Het belangrijkste mechanisme waardoor TTX toxisch is, is via de remming van de werking van het natriumkanaal, waardoor de functionele capaciteit van de neuronale communicatie vermindert. Deze remming treft vooral een gevoelige subgroep van natriumkanalen, bekend als TTX-gevoelig (TTX-s), die ook grotendeels verantwoordelijk is voor de natriumstroom die de depolarisatiefase van de actiepotentialen van neuronen aandrijft.

TTX-resistent (TTX-r) is een andere vorm van natriumkanaal met een beperkte gevoeligheid voor TTX, en wordt vooral aangetroffen in axonen met een kleine diameter, zoals die in nociceptieneuronen worden aangetroffen. Wanneer een aanzienlijke hoeveelheid TTX wordt ingenomen, bindt het natriumkanalen op neuronen en vermindert hun membraanpermeabiliteit voor natrium. Dit resulteert in een verhoogde effectieve drempel van vereiste excitatoire signalen om een actiepotentiaal in een postsynaptisch neuron te induceren. Het effect van deze verhoogde signaaldrempel is een verminderde prikkelbaarheid van postsynaptische neuronen, en het daaropvolgende verlies van motorische en sensorische functies, wat kan leiden tot verlamming en de dood. Hoewel geassisteerde beademing de overlevingskans na TTX-blootstelling kan vergroten, bestaat er momenteel geen antitoxine. Het gebruik van de acetylcholinesteraseremmer Neostigmine of de muscarine-acetylcholine-antagonist Atropine (die de parasympathische activiteit remt) kan echter de sympathische zenuwactiviteit voldoende verhogen om de overlevingskans na TTX-blootstelling te vergroten.

KaliumkanaalEdit

TetraethylammoniumEdit

Tetraethylammonium (TEA) is een verbinding die, net als een aantal neurotoxinen, voor het eerst werd geïdentificeerd door zijn schadelijke effecten op het zenuwstelsel en waarvan is aangetoond dat het de functie van motorische zenuwen en daarmee de samentrekking van de musculatuur kan remmen op een wijze die vergelijkbaar is met die van curare. Bovendien zou door chronische toediening van TEA spieratrofie worden geïnduceerd. Later werd vastgesteld dat TEA in vivo voornamelijk functioneert door zijn vermogen om zowel de kaliumkanalen te remmen die verantwoordelijk zijn voor de vertraagde gelijkrichter die in een actiepotentiaal wordt waargenomen, als een bepaalde populatie calciumafhankelijke kaliumkanalen. Het is dit vermogen om de kaliumstroom in neuronen te remmen dat van TEA een van de belangrijkste hulpmiddelen in de neurowetenschappen heeft gemaakt. Er is verondersteld dat het vermogen van TEA om kaliumkanalen te remmen is afgeleid van zijn vergelijkbare ruimtevullende structuur als kaliumionen. Wat TEA zeer nuttig maakt voor neurowetenschappers is zijn specifieke vermogen om kaliumkanaalactiviteit te elimineren, waardoor de studie van neuronresponsbijdragen van andere ionenkanalen zoals spanningsgevoelige natriumkanalen mogelijk wordt. Naast de vele toepassingen in neurowetenschappelijk onderzoek, is aangetoond dat TEA werkt als een effectieve behandeling van de ziekte van Parkinson door zijn vermogen om de progressie van de ziekte te beperken.

Chloride kanaalEdit

ChlorotoxinEdit

Chlorotoxin (Cltx) is de actieve verbinding gevonden in schorpioenengif, en is voornamelijk giftig vanwege zijn vermogen om de geleiding van chloride kanalen te remmen. Inname van dodelijke hoeveelheden Cltx resulteert in verlamming door deze ionkanaalverstoring. Net als botulinum toxine heeft Cltx een belangrijke therapeutische waarde. Er is aangetoond dat Cltx het vermogen van gliomen om gezond zenuwweefsel in de hersenen te infiltreren, kan remmen, waardoor de potentiële invasieve schade die door tumoren wordt veroorzaakt, aanzienlijk wordt verminderd.

CalciumkanaalEdit

ConotoxineEdit

Conotoxinen vertegenwoordigen een categorie giffen die door de zeekegelslak worden geproduceerd, en zijn in staat de activiteit van een aantal ionenkanalen zoals calcium-, natrium- of kaliumkanalen te remmen. In veel gevallen omvatten de door de verschillende soorten kegelslakken vrijgegeven toxinen een reeks verschillende soorten conotoxinen, die specifiek kunnen zijn voor verschillende ionenkanalen, waardoor een gif ontstaat dat in staat is de zenuwfunctie op grote schaal te onderbreken. Eén van de unieke vormen van conotoxinen, ω-conotoxine (ω-CgTx) is zeer specifiek voor Ca-kanalen en heeft zijn nut bewezen bij het isoleren van deze kanalen uit een systeem. Aangezien de calciumstroom noodzakelijk is voor een goede exciteerbaarheid van een cel, zou elke significante remming een grote hoeveelheid functionaliteit kunnen verhinderen. Veelzeggend is dat ω-CgTx in staat is tot binding op lange termijn en remming van spanningsafhankelijke calciumkanalen in de membranen van neuronen, maar niet in die van spiercellen.

Synaptische vesicle releaseEdit

Botulinum toxineEdit

Botulinum Toxine (BTX) is een groep neurotoxinen die bestaat uit acht verschillende verbindingen, aangeduid als BTX-A,B,C,D,E,F,G,H, die worden geproduceerd door de bacterie Clostridium botulinum en tot spierverlamming leiden. Een opmerkelijk uniek kenmerk van BTX is het betrekkelijk gangbare therapeutische gebruik ervan bij de behandeling van dystonie en spasticiteitsstoornissen, alsmede bij het opwekken van spieratrofie, ondanks het feit dat het de giftigste stof is die bekend is. BTX remt perifeer de afgifte van acetylcholine (ACh) bij de neuromusculaire junctie door de afbraak van de SNARE-eiwitten die nodig zijn voor de fusie tussen ACh-blaasjes en membranen. Aangezien het toxine biologisch zeer actief is, is een geschatte dosis van 1 µg/kg lichaamsgewicht voldoende om een ontoereikend ademhalingsvolume te veroorzaken, met verstikking als gevolg. Vanwege de hoge toxiciteit zijn BTX-antitoxinen een actief onderzoeksgebied geweest. Aangetoond is dat capsaïcine (de actieve stof die verantwoordelijk is voor de hitte in chilipepers) kan binden aan de TRPV1-receptor die tot expressie komt op cholinerge neuronen en de toxische effecten van BTX kan remmen.

Tetanus toxineEdit

Tetanus neurotoxine (TeNT) is een verbinding die de remmende transmissies in het zenuwstelsel functioneel vermindert, wat resulteert in spiertetanie. TeNT lijkt op BTX, en is in feite zeer vergelijkbaar qua structuur en oorsprong; beide behoren tot dezelfde categorie van clostridiale neurotoxinen. Evenals BTX remt TeNT de communicatie tussen neuronen door middel van de vesiculaire afgifte van neurotransmitters (NT). Een opmerkelijk verschil tussen de twee verbindingen is dat BTX de spiersamentrekkingen remt, terwijl TeNT deze juist induceert. Hoewel beide toxines de afgifte van blaasjes bij neuronsynapsen remmen, is de reden voor dit verschil dat BTX vooral in het perifere zenuwstelsel (PNS) werkt, terwijl TeNT vooral in het centrale zenuwstelsel (CNS) actief is. Dit is een gevolg van de migratie van TeNT via motorneuronen naar de remmende neuronen van het ruggenmerg na binnenkomst via endocytose. Dit resulteert in een functieverlies van de remmende neuronen in het CZS met systemische spiersamentrekkingen tot gevolg. Vergelijkbaar met de prognose van een dodelijke dosis BTX, leidt TeNT tot verlamming en daaropvolgende verstikking.

Bloed-hersenbarrièreEdit

AluminiumEdit

Neurotoxisch gedrag van aluminium is bekend bij binnenkomst in de bloedsomloop, waar het naar de hersenen kan migreren en een aantal cruciale functies van de bloed-hersenbarrière (BBB) kan inhiberen. Een verlies van functie in de BBB kan aanzienlijke schade toebrengen aan de neuronen in het CZS, aangezien de barrière die de hersenen beschermt tegen andere toxines die in het bloed worden aangetroffen, niet langer in staat is dergelijke actie te ondernemen. Hoewel bekend is dat het metaal neurotoxisch is, blijven de effecten gewoonlijk beperkt tot patiënten die niet in staat zijn overtollige ionen uit het bloed te verwijderen, zoals patiënten met nierfalen. Patiënten met aluminiumvergiftiging kunnen symptomen vertonen zoals gestoord leren en verminderde motorische coördinatie. Bovendien is bekend dat de systemische aluminiumniveaus met de leeftijd toenemen en dat er een correlatie met de ziekte van Alzheimer is aangetoond, waardoor het als een neurotoxische veroorzaker van de ziekte wordt geïmpliceerd. Ondanks de bekende giftigheid wordt aluminium nog steeds op grote schaal gebruikt voor het verpakken en bereiden van voedsel, terwijl andere giftige metalen zoals lood in deze industrieën vrijwel niet meer worden gebruikt.

KwikEdit

Mercury is in staat schade aan het CZS te veroorzaken door via de BBB naar de hersenen te migreren. Kwik bestaat in een aantal verschillende verbindingen, maar methylkwik (MeHg+), dimethylkwik en diethylkwik zijn de enige significant neurotoxische vormen. Diethylkwik en dimethylkwik worden beschouwd als enkele van de krachtigste neurotoxinen die ooit zijn ontdekt. MeHg+ wordt meestal binnengekregen door de consumptie van zeevruchten, aangezien het de neiging heeft zich te concentreren in organismen hoog in de voedselketen. Het is bekend dat het kwikion het aminozuur- (AA) en glutamaat- (Glu) transport remt, wat tot excitotoxische effecten kan leiden.

Receptoragonisten en -antagonistenEdit

Anatoxine-aEdit

Externe video

Zeer snelle doodsfactor
Universiteit van Nottingham

Onderzoek naar anatoxine-a, ook bekend als “zeer snelle doodsfactor”, begon in 1961 na de dood van koeien die hadden gedronken uit een meer met algenbloei in Saskatchewan, Canada. Het is een cyanotoxine dat wordt geproduceerd door ten minste vier verschillende geslachten van cyanobacteriën, en is gemeld in Noord-Amerika, Europa, Afrika, Azië en Nieuw-Zeeland.

De toxische effecten van anatoxine-a gaan zeer snel omdat het rechtstreeks inwerkt op de zenuwcellen (neuronen). De progressieve symptomen van blootstelling aan anatoxine-a zijn coördinatieverlies, stuiptrekkingen, convulsies en een snelle dood door ademhalingsverlamming. De zenuwweefsels die met de spieren communiceren, bevatten een receptor die de nicotine-acetylcholinereceptor wordt genoemd. Stimulatie van deze receptoren veroorzaakt een spiersamentrekking. De anatoxine-a-molecule is zo gevormd dat hij op deze receptor past, en bootst op die manier de natuurlijke neurotransmitter na die normaal door de receptor wordt gebruikt, acetylcholine. Zodra anatoxine-a een samentrekking teweeg heeft gebracht, kunnen de neuronen niet naar hun rusttoestand terugkeren, omdat het niet wordt afgebroken door cholinesterase, dat normaal deze functie vervult. Het gevolg is dat de spiercellen permanent samentrekken, de communicatie tussen de hersenen en de spieren wordt verstoord en de ademhaling stopt.

Toen het toxine voor het eerst werd ontdekt, werd het de Very Fast Death Factor (VFDF) genoemd, omdat het bij injectie in de lichaamsholte van muizen binnen enkele minuten tremoren, verlamming en de dood veroorzaakte. In 1977 werd de structuur van VFDF vastgesteld als een secundair, bicyclisch aminealkaloïde, en werd het omgedoopt tot anatoxine-a. Qua structuur lijkt het op cocaïne. Er is nog steeds belangstelling voor anatoxine-a vanwege de gevaren voor recreatie- en drinkwater en omdat het een bijzonder nuttige molecule is voor onderzoek naar acetylcholinereceptoren in het zenuwstelsel. De dodelijkheid van het toxine betekent dat het een hoog militair potentieel heeft als toxinewapen.

BungarotoxineEdit

Bungarotoxine is een verbinding met bekende interactie met nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChR’s), die een familie van ionkanalen vormen waarvan de activiteit wordt geactiveerd door neurotransmitterbinding. Bungarotoxine wordt in een aantal verschillende vormen geproduceerd, maar een van de meest gebruikte vormen is de lange keten alfavorm, α-bungarotoxine, die wordt geïsoleerd uit de slang van de bandhraitslang. Hoewel uiterst giftig bij inname, is α-bungarotoxine van groot nut gebleken in de neurowetenschappen, omdat het bijzonder geschikt is voor het isoleren van nAChR’s vanwege zijn hoge affiniteit voor de receptoren. Aangezien er verschillende vormen van bungarotoxine bestaan, zijn er ook verschillende vormen van nAChR’s waaraan zij zich zullen binden, en α-bungarotoxine is bijzonder specifiek voor α7-nAChR. Deze α7-nAChR heeft tot taak de instroom van calciumionen in de cellen mogelijk te maken, en wanneer deze dus door ingenomen bungarotoxine wordt geblokkeerd, zal dit schadelijke gevolgen hebben, aangezien de ACh-signalering wordt geremd. Evenzo kan het gebruik van α-bungarotoxine zeer nuttig zijn in de neurowetenschappen als het wenselijk is de calciumstroom te blokkeren om de effecten van andere kanalen te isoleren. Bovendien kunnen verschillende vormen van bungarotoxine nuttig zijn voor het bestuderen van geremde nAChR’s en de daaruit voortvloeiende calciumionenstroom in verschillende systemen van het lichaam. Zo is α-bungarotoxine specifiek voor nAChR’s gevonden in de musculatuur en κ-bungarotoxine is specifiek voor nAChR’s gevonden in neuronen.

CaramboxinEdit

Caramboxin (CBX) is een toxine gevonden in sterfruit (Averrhoa carambola). Personen met bepaalde nieraandoeningen kunnen na het eten van stervruchten of het drinken van sap dat van deze vruchten is gemaakt, nadelige neurologische effecten krijgen, waaronder vergiftiging, toevallen en zelfs de dood. Caramboxine is een nieuw niet-peptide aminozuurtoxine dat de glutamaatreceptoren in neuronen stimuleert. Caramboxin is een agonist van zowel NMDA als AMPA glutamatergische ionotrope receptoren met krachtige excitatoire, convulserende en neurodegeneratieve eigenschappen.

CurareEdit

De term “curare” is dubbelzinnig omdat hij is gebruikt om een aantal vergiften te beschrijven die op het moment van naamgeving anders werden opgevat dan tegenwoordig. In het verleden betekende de benaming vergif dat door Zuid-Amerikaanse stammen werd gebruikt voor pijlen of pijltjes, maar het heeft zich ontwikkeld tot een specifieke categorisering van vergiften die inwerken op de neuromusculaire verbinding om de signaaloverdracht te remmen en zo spierverslapping teweeg te brengen. De categorie neurotoxinen omvat een aantal verschillende vergiften, die echter alle oorspronkelijk werden gezuiverd uit planten van Zuid-Amerikaanse oorsprong. Het effect waarmee geïnjecteerd curare-gif gewoonlijk in verband wordt gebracht, is spierverlamming en de daaruit voortvloeiende dood. Curare remt met name de nicotine-achtige acetylcholinereceptoren bij de neuromusculaire verbinding. Normaal gesproken laten deze receptorkanalen natriumionen in de spiercellen toe om een actiepotentiaal op gang te brengen dat tot spiercontractie leidt. Door de receptoren te blokkeren kan het neurotoxine de signalering van de neuromusculaire junctie aanzienlijk verminderen, een effect dat heeft geleid tot het gebruik ervan door anesthesisten om spierverslapping te bewerkstelligen.

CytoskeletinterferentieEdit

ArseenEdit

Arseen is een neurotoxine dat vaak geconcentreerd wordt aangetroffen in gebieden die zijn blootgesteld aan afspoeling uit de landbouw, mijnbouw en smelterijen (Martinez-Finley 2011). Een van de effecten van arseeninname tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel is de remming van de groei van neurieten, wat zowel in het PNS als in het CNS kan voorkomen. Deze remming van de neurietengroei kan vaak leiden tot defecten in de neurale migratie en significante morfologische veranderingen van neuronen tijdens de ontwikkeling, wat vaak leidt tot neurale buisdefecten bij pasgeborenen. Arseniet, een metaboliet van arseen, wordt gevormd na inname van arseen en heeft binnen ongeveer 24 uur na blootstelling significante toxiciteit voor neuronen aangetoond. Het mechanisme van deze cytotoxiciteit werkt via door arseniet geïnduceerde verhogingen van intracellulaire calciumionniveaus binnen neuronen, die vervolgens de mitochondriale transmembraanpotentiaal kunnen verlagen, waardoor caspases worden geactiveerd, wat celdood teweegbrengt. Een andere bekende functie van arseniet is zijn destructieve aard voor het cytoskelet door remming van het neurofilamententransport. Dit is bijzonder destructief omdat neurofilamenten worden gebruikt voor de basisstructuur en ondersteuning van de cel. Toediening van lithium is echter veelbelovend gebleken voor het herstel van een deel van de verloren beweeglijkheid van neurofilamenten. Daarnaast heeft, vergelijkbaar met andere neurotoxinebehandelingen, de toediening van bepaalde antioxidanten enige belofte getoond in het verminderen van neurotoxiciteit van ingenomen arsenicum.

AmmoniaEdit

Ammoniumvergiftiging komt vaak voor via twee toedieningswegen, ofwel door consumptie ofwel door endogene aandoeningen, zoals leverfalen. Een opmerkelijk geval waarin ammoniakvergiftiging vaak voorkomt, is bij levercirrose, die leidt tot leverencefalopathie, en hersenoedeem kan veroorzaken (Haussinger 2006). Dit hersenoedeem kan het gevolg zijn van remodellering van de zenuwcellen. Als gevolg van verhoogde concentraties is aangetoond dat ammoniakactiviteit in vivo zwelling van astrocyten in de hersenen induceert door verhoogde productie van cGMP (cyclisch guanosinemonofosfaat) in de cellen, wat leidt tot PKG-gemedieerde cytoskeletmodificaties (Protein Kinase G). Het gevolg van deze toxiciteit kan een verminderd energiemetabolisme en een verminderde hersenfunctie zijn. Belangrijk is dat de toxische effecten van ammoniak op de astrocytenremodellering kunnen worden verminderd door toediening van L-carnitine. Deze astrocyten remodellering lijkt gemedieerd te worden door ammoniak-geïnduceerde mitochondriale permeabiliteitsovergang. Deze mitochondriale overgang is een direct gevolg van de activiteit van glutamine, een verbinding die zich in vivo vormt uit ammoniak. Toediening van antioxidanten of glutaminaseremmers kan deze mitochondriale overgang, en mogelijk ook de remodellering van astrocyten, verminderen.

Calcium-gemedieerde cytotoxiciteitEdit

LoodEdit

Lood is een krachtig neurotoxine waarvan de giftigheid al minstens duizenden jaren wordt onderkend. Hoewel neurotoxische effecten van lood zowel bij volwassenen als bij jonge kinderen worden aangetroffen, zijn de zich ontwikkelende hersenen bijzonder gevoelig voor door lood veroorzaakte schade, waarbij het onder meer kan gaan om apoptose en excitotoxiciteit. Een onderliggend mechanisme waardoor lood schade kan aanrichten, is zijn vermogen om door calcium ATPase-pompen over de BBB te worden getransporteerd, waardoor direct contact met de kwetsbare cellen in het centrale zenuwstelsel mogelijk wordt. Neurotoxiciteit is het gevolg van het vermogen van lood om op soortgelijke wijze te werken als calciumionen, aangezien geconcentreerd lood zal leiden tot cellulaire opname van calcium, waardoor de cellulaire homeostase wordt verstoord en apoptose wordt geïnduceerd. Het is deze intracellulaire calciumverhoging die proteïne kinase C (PKC) activeert, wat zich bij kinderen uit in leerproblemen als gevolg van vroege blootstelling aan lood. Lood induceert niet alleen apoptose, maar remt ook de interneuronsignalering door de verstoring van de calciumgemedieerde neurotransmitterafgifte.

Neurotoxinen met meervoudige effectenEdit

EthanolEdit

Als neurotoxine is aangetoond dat ethanol het zenuwstelsel beschadigt en het lichaam op verschillende manieren aantast. Onder de bekende effecten van blootstelling aan ethanol zijn zowel voorbijgaande als blijvende gevolgen. Enkele van de blijvende gevolgen zijn op lange termijn verminderde neurogenese in de hippocampus, wijdverspreide atrofie van de hersenen en ontstekingen in de hersenen. Van chronische inname van ethanol is bovendien aangetoond dat het een reorganisatie van de cellulaire membraanbestanddelen teweegbrengt, wat leidt tot een lipide bilaag die wordt gekenmerkt door verhoogde membraanconcentraties van cholesterol en verzadigd vet. Dit is belangrijk omdat het transport van neurotransmitters kan worden belemmerd door remming van het vesiculair transport, wat kan leiden tot een verminderde werking van het neurale netwerk. Een belangrijk voorbeeld van verminderde communicatie tussen neuronen is het vermogen van ethanol om NMDA-receptoren in de hippocampus te remmen, wat leidt tot verminderde potentiëring op lange termijn (LTP) en geheugenverwerving. Er is aangetoond dat NMDA een belangrijke rol speelt in LTP en bijgevolg in geheugenvorming. Bij chronische inname van ethanol neemt echter de gevoeligheid van deze NMDA receptoren voor het induceren van LTP toe in de mesolimbische dopamine neuronen op een inositol 1,4,5-trifosfaat (IP3) afhankelijke manier. Deze reorganisatie kan leiden tot neuronale cytotoxiciteit, zowel door hyperactivering van postsynaptische neuronen als door geïnduceerde verslaving aan voortdurende ethanolconsumptie. Daarnaast is aangetoond dat ethanol direct de accumulatie van intracellulair calcium vermindert door remming van de NMDA receptor activiteit, en daarmee de capaciteit voor het ontstaan van LTP vermindert.

Naast de neurotoxische effecten van ethanol in volwassen organismen, is chronische inname in staat tot het induceren van ernstige ontwikkelingsstoornissen. In 1973 werd voor het eerst aangetoond dat er een verband bestaat tussen chronische ethanolinname door moeders en afwijkingen bij hun nakomelingen. Dit werk was verantwoordelijk voor het opstellen van de classificatie van het foetale alcohol syndroom, een ziekte die wordt gekenmerkt door gemeenschappelijke morfogenese afwijkingen zoals defecten in de craniofaciale vorming, de ontwikkeling van ledematen, en de vorming van hart en bloedvaten. De omvang van de ethanolneurotoxiciteit bij foetussen, die leidt tot het foetale alcoholsyndroom, is afhankelijk gebleken van de antioxidantniveaus in de hersenen, zoals vitamine E. Aangezien de foetale hersenen relatief kwetsbaar zijn en gevoelig voor geïnduceerde stress, kunnen ernstige schadelijke effecten van blootstelling aan alcohol worden waargenomen in belangrijke gebieden zoals de hippocampus en het cerebellum. De ernst van deze effecten is rechtstreeks afhankelijk van de hoeveelheid en de frequentie van de ethanolconsumptie door de moeder, en het ontwikkelingsstadium van de foetus. Het is bekend dat blootstelling aan ethanol leidt tot verminderde antioxidantniveaus, mitochondriale disfunctie (Chu 2007), en daaropvolgende neuronale sterfte, schijnbaar als gevolg van verhoogde generatie van reactieve oxidatieve species (ROS). Dit is een plausibel mechanisme, aangezien er een verminderde aanwezigheid is in de foetale hersenen van antioxidant enzymen zoals catalase en peroxidase. Ter ondersteuning van dit mechanisme leidt toediening van hoge niveaus vitamine E via de voeding tot verminderde of geëlimineerde door ethanol veroorzaakte neurotoxische effecten bij foetussen.

n-HexaanEdit

n-Hexaan is een neurotoxine dat verantwoordelijk is geweest voor de vergiftiging van verschillende werknemers in Chinese elektronicafabrieken in de afgelopen jaren.

Receptorselectieve neurotoxinenEdit

MPP+Edit

MPP+, de toxische metaboliet van MPTP, is een selectieve neurotoxine die interfereert met de oxidatieve fosforylering in mitochondriën door complex I te remmen, wat leidt tot de uitputting van ATP en de daaropvolgende celdood. Dit gebeurt bijna uitsluitend in dopaminerge neuronen van de substantia nigra, wat bij blootgestelde personen leidt tot de presentatie van permanent parkinsonisme 2-3 dagen na toediening.

Endogene neurotoxinebronnenEdit

In tegenstelling tot de meest voorkomende bronnen van neurotoxinen die door het lichaam worden verworven via ingestie, zijn endogene neurotoxinen zowel afkomstig van als oefenen ze hun effecten uit in vivo. Bovendien, hoewel de meeste gifstoffen en exogene neurotoxinen zelden nuttige in-vivo mogelijkheden zullen bezitten, worden endogene neurotoxinen vaak door het lichaam gebruikt op nuttige en gezonde manieren, zoals stikstofmonoxide dat wordt gebruikt bij celcommunicatie. Het is vaak pas wanneer deze endogene verbindingen sterk geconcentreerd raken dat zij tot gevaarlijke effecten leiden.

StikstofmonoxideEdit

Hoewel stikstofmonoxide (NO) gewoonlijk door het zenuwstelsel wordt gebruikt bij de communicatie tussen neuronen en de signalering, kan het actief zijn in mechanismen die leiden tot ischemie in de kleine hersenen (Iadecola 1998). De neurotoxiciteit van NO is gebaseerd op zijn belang bij glutamaat-excitotoxiciteit, aangezien NO op calciumafhankelijke wijze wordt gegenereerd als reactie op glutamaat-gemedieerde NMDA-activering, die in verhoogde mate optreedt bij glutamaat-excitotoxiciteit. Hoewel NO de bloeddoorstroming naar potentieel ischemische delen van de hersenen bevordert, kan het ook de oxidatieve stress verhogen en DNA-beschadiging en apoptose induceren. Een verhoogde aanwezigheid van NO in een ischemisch deel van het CZS kan dus aanzienlijke toxische effecten hebben.

Glutamaat

Glutamaat is, net als stikstofmonoxide, een endogeen geproduceerde verbinding die door neuronen wordt gebruikt om normaal te functioneren, en die in kleine concentraties aanwezig is in de grijze stof van het CZS. Een van de meest opmerkelijke toepassingen van endogeen glutamaat is zijn functie als excitatoire neurotransmitter. In geconcentreerde vorm wordt glutamaat echter giftig voor de omliggende neuronen. Deze toxiciteit kan zowel het gevolg zijn van de directe dodelijke werking van glutamaat op neuronen als van de geïnduceerde calcium flux in neuronen die leidt tot zwelling en necrose. Er is aangetoond dat deze mechanismen een belangrijke rol spelen bij ziekten en complicaties zoals de ziekte van Huntington, epilepsie en beroerte.

DopamineEdit

Dopamine is een endogene verbinding die als neurotransmitter wordt gebruikt om de verwachting van beloning te moduleren. Dopamine doodt dopamineproducerende neuronen door interferentie met de elektronentransportketen in neuronen. Deze interferentie resulteert in een remming van de cellulaire ademhaling, wat leidt tot de dood van neuronen.