Anoro Ellipta 55 mikrogramów/22 mikrogramy proszek do inhalacji, konfekcjonowany

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, adrenergiki w połączeniu z lekami antycholinergicznymi, w tym w potrójnym połączeniu z kortykosteroidami, kod ATC: R03AL03

Mechanizm działania

Umeklidynium/wilanterol jest kombinacją wziewną długo działającego antagonisty receptora muskarynowego/długo działającego agonisty beta2-adrenergicznego (LAMA/LABA). Po podaniu doustnym oba związki działają miejscowo na drogi oddechowe, powodując rozszerzenie oskrzeli w oddzielnych mechanizmach.

Umeklidynium

Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (zwanym również antycholinergicznym). Jest to pochodna chinuklidyny o działaniu obejmującym wiele podtypów receptorów muskarynowych. Umeclidinium wywiera działanie rozszerzające oskrzela poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi na mięśniach gładkich dróg oddechowych. Wykazuje powolną odwracalność w podtypie ludzkiego receptora muskarynowego M3 in vitro i długi czas działania in vivo po podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych.

Wilanterol

Wilanterol jest selektywnym, długo działającym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych (agonistą beta2-adrenergicznym).

Działanie farmakologiczne agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, w tym vilanterolu, przynajmniej częściowo przypisuje się stymulacji wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylanowej, enzymu, który katalizuje przekształcenie adenozynotrójfosforanu (ATP) w cykliczny-3′,5′-adenozynomonofosforan (cykliczny AMP). Zwiększenie stężenia cyklicznego AMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i hamowanie uwalniania mediatorów natychmiastowej nadwrażliwości z komórek, zwłaszcza z komórek tucznych.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach III fazy, 6-miesięcznych, umeklidynium/wilanterol zapewniło klinicznie istotną poprawę czynności płuc (mierzoną natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy) w stosunku do placebo w ciągu 24 godzin po podaniu raz na dobę, która była widoczna w ciągu 15 minut po podaniu pierwszej dawki (poprawa w stosunku do placebo o 112 ml (p <0,001*). Średnia szczytowa poprawa FEV1 w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki w stosunku do placebo wynosiła 224 ml (p<0,001∗) w 24. tygodniu. Nie znaleziono dowodów na tachyfilaksję w działaniu produktu ANORO ELLIPTA w czasie.

Elektrofizjologia serca

Wpływ umeklidynium/wilanterolu na odstęp QT oceniano w kontrolowanym placebo i aktywnym (moksyfloksacyna) badaniu QT, polegającym na podawaniu raz na dobę umeklidynium/wilanterolu w dawce 113/22 mikrogramy lub 500/100 mikrogramów (dawka wstępnie ustalona z umeklidynium w dawce ośmiokrotnie większej od zalecanej i z wilanterolem w dawce czterokrotnie większej od zalecanej) przez 10 dni u 103 zdrowych ochotników. Maksymalna średnia różnica w wydłużeniu odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericia, QTcF) w stosunku do placebo po korekcji podstawowej wynosiła 4,3 (90% CI=2,2 do 6,4) milisekundy po 10 minutach od podania umeklidynium/wilanterolu 113/22 mikrogramy i 8,2 (90% CI=6,2 do 10,2) milisekundy po 30 minutach od podania umeklidynium/wilanterolu 500/100 mikrogramów. Dlatego nie zaobserwowano istotnego klinicznie potencjału proarytmicznego związanego z wydłużeniem odstępu QT podczas stosowania produktu leczniczego umeklidynium/wilanterol 113/22 mikrogramy.

Zaobserwowano również zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica częstości akcji serca w stosunku do placebo po korekcie podstawowej wynosiła 8,4 (90% CI=7,0 do 9,8) uderzeń/minutę i 20,3 (90% CI=18,9 do 21,7) uderzeń/minutę obserwowana po 10 minutach od podania umeklidynium/wilanterolu 113/22 mikrogramów i 500/100 mikrogramów, odpowiednio.

Dodatkowo, w 24-godzinnym monitorowaniu metodą Holtera nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na rytm serca u 53 pacjentów z POChP, którym podawano umeklidynium/wilanterol w dawce 55/22 mikrogramów raz na dobę w jednym z 6-miesięcznych badań, ani u kolejnych 55 pacjentów, którym podawano umeklidynium/wilanterol w dawce 113/22 mikrogramów raz na dobę w innym 6-miesięcznym badaniu oraz u 226 pacjentów, którym podawano umeklidynium/wilanterol w dawce 113/22 mikrogramów raz na dobę w badaniu 12-miesięcznym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną produktu leczniczego umeklidynium/wilanterol podawanego raz na dobę oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy z udziałem 6 835 dorosłych pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP; 5 618 pacjentów z pięciu 6-miesięcznych badań (dwa kontrolowane placebo i trzy kontrolowane aktywnym komparatorem), 655 pacjentów z dwóch 3-miesięcznych badań wytrzymałości wysiłkowej/czynności płuc oraz 562 pacjentów z 12-miesięcznego badania podtrzymującego.

Wpływ na czynność płuc

ANORO ELLIPTA wykazał poprawę czynności płuc (określoną przez zmianę od linii podstawowej w niecce FEV1) w kilku badaniach. W jednym 6-miesięcznym badaniu III fazy produkt ANORO ELLIPTA wykazał statystycznie istotną poprawę nieckowej wartości FEV1 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24 w porównaniu z placebo i każdym ramieniem leczenia składnikiem monoterapii. Ponadto produkt ANORO ELLIPTA wykazał klinicznie istotną i statystycznie znaczącą poprawę FEV1 w porównaniu z tiotropium w dwóch z trzech 6-miesięcznych aktywnych badań porównawczych oraz liczbowo większą poprawę w porównaniu z tiotropium w trzecim aktywnym badaniu porównawczym (patrz Tabela 1). Nie zaobserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela w czasie.

Wyniki bezobjawowe

Bezdech:

ANORO ELLIPTA wykazał statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie bezdechu ocenianego przez zwiększenie punktacji w skali ogniskowej TDI w 24. tygodniu (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1). Poprawa w zakresie ogniskowego wyniku TDI w porównaniu z każdym składnikiem monoterapii i tiotropium nie była statystycznie istotna (patrz Tabela 1).

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie z co najmniej minimalną klinicznie istotną różnicą (MCID) wynoszącą 1 jednostkę ogniskowego wyniku TDI w Tygodniu 24 był większy w przypadku produktu ANORO ELLIPTA (58%) w porównaniu z placebo (41%) i każdym składnikiem monoterapii (53% dla umeklidynium i 51% dla vilanterolu). Jakość życia związana ze zdrowiem:

ANORO ELLIPTA wykazał również poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem mierzonej za pomocą kwestionariusza SGRQ (ang. St. George’s Respiratory Questionnaire), na co wskazuje zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w 24. tygodniu w porównaniu z placebo i każdym składnikiem monoterapii (patrz Tabela 1). Produkt ANORO ELLIPTA wykazał istotne statystycznie zmniejszenie całkowitego wyniku w skali SGRQ w porównaniu z tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym komparatorem (patrz Tabela 1).

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź w postaci co najmniej MCID w punktacji SGRQ (zdefiniowanej jako zmniejszenie o 4 jednostki w stosunku do wartości wyjściowej) w tygodniu 24 był większy dla produktu ANORO ELLIPTA (49%) w porównaniu z placebo (34%) i każdym składnikiem monoterapii (44% dla umeklidynium i 48% dla wilanterolu). W jednym z aktywnych badań porównawczych, u większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt ANORO ELLIPTA wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku w skali SGRQ w 24. tygodniu (53%) w porównaniu z tiotropium (46%). W pozostałych dwóch badaniach z aktywnym komparatorem, podobny odsetek pacjentów osiągnął co najmniej MCID w przypadku produktu ANORO ELLIPTA i tiotropium; 49% i 54% w przypadku produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy oraz 52% i 55% w przypadku tiotropium.

Zużycie leków ratunkowych

ANORO ELLIPTA zmniejszył zużycie leków ratunkowych z salbutamolem w tygodniach 1-24 w porównaniu z placebo i umeklidynium (patrz Tabela 1) i wykazał zwiększenie od linii podstawowej odsetka dni, w których nie było potrzeby stosowania leków ratunkowych (średnio o 11,1%) w porównaniu ze zmniejszeniem od linii podstawowej w przypadku placebo (średnio o 0,9%).

W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych aktywnym komparatorem produkt ANORO ELLIPTA zmniejszał zużycie leków ratunkowych w przypadku salbutamolu w porównaniu z tiotropium, przy czym w dwóch badaniach zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie (patrz Tabela 1). Produkt ANORO ELLIPTA wykazał również większe zwiększenie od wartości początkowej odsetka dni, w których nie było konieczności stosowania leków ratunkowych we wszystkich trzech badaniach (średnio w zakresie od 17,6% do 21,5%) w porównaniu z tiotropium (średnio w zakresie od 11,7% do 13,4%).

Tabela 1. Wyniki dotyczące czynności płuc, objawów i jakości życia związanej ze zdrowiem w tygodniu 24

N=liczba w populacji leczonej zgodnie z zaleceniami

mcg = mikrogramy

n/e = nie oceniano

1. Średnia najmniejszych kwadratów

2. Zebrane dane z badań DB2113360 i DB2113374

3. Różnica w średniej liczbie pufów na dzień w tygodniach 1-24

Większa dawka umeklidynium/wilanterolu (113/22 mikrogramy) była również badana w 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oraz w dwóch z trzech 24-tygodniowych badań kontrolowanych aktywnością. Wyniki były podobne do tych dla dawki produktu ANORO ELLIPTA i dostarczyły dodatkowych dowodów potwierdzających skuteczność produktu ANORO ELLIPTA.

Zaostrzenia POChP

Badania potwierdzające skuteczność

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT), 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP i wywiadem 1 lub więcej umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń w ciągu poprzednich 12 miesięcy poddano randomizacji (1:2:2) do otrzymywania umeklidynium/wilanterolu (UMEC/VI 55/22 mikrogramy), furoinianu flutikazonu/umeklidynium/wilanterolu (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramy) lub furoinianu flutikazonu/wilanterolu (FF/VI 92/22 mikrogramy) podawanych raz na dobę jako pojedynczy inhalator. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń w trakcie leczenia u osób leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z FF/VI i UMEC/VI. Średni roczny wskaźnik zaostrzeń wynosił 0,91, 1,07 i 1,21 odpowiednio dla FF/UMEC/VI, FF/VI i UMEC/VI.

Wytrzymałość wysiłkowa i objętość płuc

ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów poprawiła czas wytrzymałości wysiłkowej w porównaniu z placebo, ocenianej za pomocą testu wytrzymałościowego chodu wahadłowego (ESWT), w jednym badaniu, ale nie w drugim, oraz poprawiła miary objętości płuc w porównaniu z placebo w obu badaniach u dorosłych pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność resztkowa >120%). W pierwszym badaniu produkt ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy wykazał statystycznie istotną i klinicznie istotną poprawę (na podstawie minimalnej klinicznie istotnej różnicy (MCID) między 45 a 85 sekundami) w stosunku do placebo w zakresie czasu wytrzymałości wysiłkowej (EET) uzyskanej 3 godziny po podaniu dawki w 12. tygodniu (69,4 sekundy). Poprawa w zakresie EET w porównaniu z placebo była widoczna w dniu 2. i utrzymywała się w Tygodniu 6. i Tygodniu 12. W drugim badaniu, różnica w EET pomiędzy produktem ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramy a placebo wynosiła 21,9 sekundy (p=0,234) w Tygodniu 12.

ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów wykazała również statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w zakresie zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w pomiarach objętości płuc przy przyjęciu i po 3 godzinach od przyjęcia dawki w Tygodniu 12 w pierwszym badaniu (pojemność wdechowa: odpowiednio 237 ml i 316 ml, objętość zalegająca: odpowiednio -466 ml i -643 ml oraz czynnościowa pojemność zalegająca: odpowiednio -351 ml i -522 ml; wszystkie p<0,001). W drugim badaniu produkt ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów wykazał poprawę w porównaniu z placebo w zakresie zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w pomiarach objętości płuc u podstawy i po 3 godzinach od podania dawki w 12. tygodniu (pojemność wdechowa: odpowiednio 198 ml i 238 ml, objętość zalegająca: odpowiednio -295 ml i -351 ml oraz czynnościowa pojemność zalegająca: odpowiednio -238 ml i -302 ml); wszystkie p<0,001∗).

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym ANORO ELLIPTA we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w POChP (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania w pediatrii).

∗ W tym badaniu zastosowano procedurę testowania statystycznego step-down, a to porównanie znajdowało się poniżej porównania, które nie osiągnęło istotności statystycznej. Dlatego nie można wnioskować o istotności statystycznej tego porównania.