Baza Danych Chorób Rzadkich

Istnieje wiele przyczyn genetycznych (heterogenność genetyczna) malformacji Rozszczepu Dłoni i Stopy, co sprawia, że trudno jest wskazać jedną mutację przyczynową, która prowadzi do tego stanu.

Malformacja Rozszczepu Dłoni i Stopy może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący w niektórych rodzinach, autosomalny recesywny w niektórych rodzinach i X-linkowy w innych. SHFM występuje również jako wynik przypadkowej (sporadycznej) mutacji podczas zapłodnienia lub rozwoju embrionalnego. Kiedy dotknięta jest jedna kończyna, przyczyną jest często nowa mutacja genu. Jednakże, gdy dotknięte są cztery kończyny, przyczyną jest często dziedziczona mutacja genu.

Recesywne zaburzenia genetyczne występują, gdy osoba dziedziczy niedziałający gen od każdego z rodziców. Jeśli dana osoba otrzyma jeden działający gen i jeden niepracujący gen dla danej choroby, będzie ona nosicielem choroby, ale zazwyczaj nie będzie wykazywać objawów. Ryzyko, że dwoje rodziców będących nosicielami przekaże niedziałający gen i w związku z tym urodzi dziecko dotknięte chorobą wynosi 25% dla każdej ciąży. Ryzyko urodzenia dziecka, które jest nosicielem, tak jak rodzice, wynosi 50% przy każdej ciąży. Szansa na to, że dziecko otrzyma działające geny od obojga rodziców wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Dominujące zaburzenia genetyczne występują, gdy tylko jedna kopia niedziałającego genu jest niezbędna do wywołania danej choroby. Niedziałający gen może być odziedziczony po jednym z rodziców lub może być wynikiem zmienionego (zmutowanego) genu u osoby dotkniętej chorobą. Ryzyko przekazania niedziałającego genu przez dotkniętego chorobą rodzica potomstwu wynosi 50% dla każdej ciąży. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Zaburzenia genetyczne sprzężone z chromosomem X są stanami spowodowanymi przez niedziałający gen na chromosomie X i występują głównie u mężczyzn. Kobiety, które mają niedziałający gen obecny na jednym z ich chromosomów X są nosicielkami tego zaburzenia. Nosicielki zwykle nie wykazują objawów, ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X i tylko jeden z nich jest nosicielem niedziałającego genu. Mężczyźni mają jeden chromosom X, który jest dziedziczony od matki i jeśli mężczyzna odziedziczy chromosom X zawierający niedziałający gen, rozwinie się u niego choroba.

Kobiety będące nosicielkami zaburzenia sprzężonego z chromosomem X mają 25% szans na to, że w każdej ciąży urodzą córkę będącą nosicielką, 25% szans na to, że urodzą córkę nie będącą nosicielką, 25% szans na to, że urodzą syna dotkniętego chorobą i 25% szans na to, że urodzą syna nie dotkniętego chorobą.

Jeśli mężczyzna z zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X jest w stanie się rozmnażać, przekaże niedziałający gen wszystkim swoim córkom, które będą nosicielkami. Mężczyzna nie może przekazać genu sprzężonego z chromosomem X swoim synom, ponieważ mężczyźni zawsze przekazują potomstwu swój chromosom Y zamiast chromosomu X.

SHFM może występować samodzielnie (pojedynczo) lub może być częścią zespołu z nieprawidłowościami w innych częściach ciała. Dwanaście różnych typów SHFM zostało przypisanych do różnych ludzkich chromosomów, a naukowcy nieustannie identyfikują nowe lokalizacje genów (loci). Pierwsze osiem typów SHFM obejmuje typ 1 z izolowanymi objawami rozszczepienia dłoni/stopy, podczas gdy inne podtypy to typ 2 z brakami kości długich. SHFM1 został zmapowany do chromosomu 7q21, SHFM2 do Xq32, SHFM3 zlokalizowany do 10q24, SHFM4 do 3q27, SHFM5 do 2q31, SHFM6 do 12q13.11q13, a inne loci w regionie 8q21.11q22.3. Istnieją dodatkowe typy SHFM z niedoborem kości długich, które mapują się na chromosomach 1q42.2q43, 6q14.1 i 17p13.3.

Istnieją inne podtypy SHFM z niedoborem kości długich (SHFLD), które zazwyczaj dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący i mają specyficzne przyczyny genetyczne. Osoby z SHFLD często mają deformacje kości piszczelowej i strzałkowej, co zostało powiązane z trzema loci. SHFLD1 zostało przypisane do regionu obejmującego 1q42.4q43, SHFLD2 do 6q14.1, a SHFLD3 do regionu 17p13.1p13.3. Naukowcy zawęzili asocjację SHFLD3 do genu BHLHA9 w jednej rodzinie, ale wymagana jest dalsza walidacja.

SHFM1 został również skojarzony z mutacjami w genach DLX5 i DLX6, obu należących do szlaku sygnalizacyjnego WNt, który jest znany jako ważny dla rozwoju kończyn w embriogenezie. Rola tych genów w wywoływaniu ektrodaktylii (braku palców u rąk i/lub nóg) została wykazana u myszy pozbawionych genów DLX5 i DLX6. Myszy te prezentowały znaczące formy ektrodaktylii.

SHFM2 wykazuje unikalne dziedziczenie ektrodaktylii w sposób sprzężony z chromosomem X, które zostało odnotowane tylko w jednej rodzinie spokrewnionej (konsanguineous). Dalsza analiza powiązań przypisała to powiązanie do Xp26, a możliwymi kandydatami genów są FGF13 i TONDU.

SHFM3 ektrodaktylia mapuje się do regionu 10q24 chromosomu 10, a odpowiedzialną mutacją genetyczną jest tandemowa duplikacja. Duplikacja ta odpowiada za 20% przypadków SHFM. Istnieje kilka genów, na które wpływa ta duplikacja: DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8 i LBX1.

SHFM4 jest spowodowany mutacją utraty funkcji w genie TP63. Wykazano, że TP63 odgrywa ważną rolę w tworzeniu warstw tkanek (stratyfikacja nabłonka). Jest on dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Wykazano, że myszy pozbawione białka p63 mają znaczące defekty w prawidłowym rozwoju kończyn i/lub ich skracaniu.

SHFM5 jest obserwowany u osób, które mają delecje całego klastra HOXD. Geny HOX są ważne dla rozwoju kończyn i prawidłowego wzrostu. Delecje genów HOX mogą być przyczyną wielu zaburzeń wzrostu, w tym ektrodaktylii i monodaktylii.

SHFM6 jest kolejnym podtypem ektrodaktylii i jest spowodowana mutacjami w locus 12q13. Jest on unikalnie powodowany przez autosomalne recesywne mutacje w genach DLX5 i Wnt, i został zaobserwowany tylko w trzech zgłoszonych rodzinach. Wykazano, że mutacje w genach Wnt są konieczne, ale niewystarczające do wytworzenia SHMF.

SHFM7 z polidaktylią mezoaksjalną, dodaniem kolejnego palca lub palca u nogi (SHFMMP) jest spowodowana mutacjami w genie ZAK. Polidaktylia mezoaksjalna polega na występowaniu więcej niż 5 palców, nie licząc kciuka lub palca u nogi, z towarzyszącym zrastaniem się niektórych kości. Homozygotyczne mutacje typu missense i homozygotyczne delecje wewnątrzgenowe zostały również wykazane u dotkniętych pacjentów

SHFM8 jest inną formą ektrodaktylii z łagodnymi do ciężkich objawami, która jest spowodowana mutacjami w genie EPS15L1. Niektóre z opisanych mutacji obejmują delecje typu frameshift, mutacje nonsensowne i inne warianty, które prowadzą do zmniejszenia ilości białka EPS15L1. Białko EPS15L1 ma unikalną rolę w rozwoju embrionalnym i neurogenezie.