Effient

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Prasugrel jest inhibitorem aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez nieodwracalne wiązanie się jego aktywnego metabolitu z receptorami ADP klasy P2Y12 na płytkach krwi.

Farmakodynamika

Prasugrel powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi do stężenia 20 μM lub 5 μM ADP, mierzonego metodą agregometrii z transmisją światła. Po podaniu dawki nasycającej 60 mg produktu Effient, u około 90% pacjentów zahamowanie agregacji płytek krwi wynosiło co najmniej 50% do 1 godziny. Maksymalne zahamowanie agregacji płytek krwi wynosiło około 80% (patrz rysunek 2). Średnie zahamowanie agregacji płytek krwi w stanie stacjonarnym wynosiło około 70% po 3 do 5 dniach dawkowania produktu Effient w dawce 10 mg na dobę po podaniu dawki nasycającej 60 mg.

Rycina 2: Zahamowanie (średnie ± SD) agregacji płytek krwi (IPA) wywołanej 20 μM ADP, mierzone za pomocą świetlnej agregometrii transmisyjnej po podaniu prasugrelu w dawce 60 mg

Agregacja płytek krwi stopniowo powraca do wartości wyjściowych w ciągu 5-9 dni po odstawieniu prasugrelu, Ten przebieg czasowy jest raczej odzwierciedleniem wytwarzania nowych płytek krwi niż farmakokinetyki prasugrelu. Przerwanie stosowania klopidogrelu w dawce 75 mg i rozpoczęcie podawania dawki podtrzymującej prasugrelu 10 mg z lub bez dawki nasycającej prasugrelu 60 mg powoduje zmniejszenie maksymalnej agregacji płytek krwi (MPA) o 14 punktów procentowych do 7. dnia. To zmniejszenie MPA nie jest większe niż typowe zmniejszenie wywołane przez samą dawkę podtrzymującą 10 mg prasugrelu. Nie ustalono zależności między hamowaniem agregacji płytek krwi a aktywnością kliniczną.

5 mg u pacjentów o małej masie ciała

W przypadku pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, średnie hamowanie agregacji płytek krwi u osób <60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg było podobne do hamowania u osób o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg. Związek pomiędzy hamowaniem agregacji płytek krwi a aktywnością kliniczną nie został ustalony.

Farmakokinetyka

Prasugrel jest prolekiem i jest szybko metabolizowany do farmakologicznie czynnego metabolitu i nieczynnych metabolitów. Okres półtrwania eliminacji aktywnego metabolitu wynosi około 7 godzin (zakres 2-15 godzin). Osoby zdrowe, pacjenci ze stabilną miażdżycą i pacjenci poddawani PCI wykazują podobną farmakokinetykę.

Wchłanianie i wiązanie

Po podaniu doustnym wchłania się ≥79% dawki. Wchłanianie i metabolizm są szybkie, a szczytowe stężenie aktywnego metabolitu w osoczu (Cmax) występuje po około 30 minutach od podania dawki. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) zwiększa się nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 5 do 60 mg. Powtarzane dawki dobowe wynoszące 10 mg nie prowadzą do kumulacji aktywnego metabolitu. W badaniu z udziałem zdrowych osób, którym podano pojedynczą dawkę 15 mg, posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie miał wpływu na AUC czynnego metabolitu, ale Cmax było zmniejszone o 49%, a Tmax wydłużone od 0,5 do 1,5 godziny. Produkt Effient może być podawany bez względu na posiłki. Aktywny metabolit wiąże się w około 98% z albuminami surowicy ludzkiej.

Metabolizm i eliminacja

Prasugrel nie jest wykrywany w osoczu po podaniu doustnym. Jest on szybko hydrolizowany w jelicie do tiolaktonu, który jest następnie przekształcany do aktywnego metabolitu w pojedynczym etapie, głównie przez CYP3A4 i CYP2B6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu prasugrelu wynosiła od 44 do 68 L, a szacunkowy pozorny klirens wynosił od 112 do 166 L/godz. u osób zdrowych i pacjentów ze stabilną miażdżycą. Aktywny metabolit jest metabolizowany do dwóch nieaktywnych związków poprzez S-metylację lub sprzęganie z cysteiną. Główne nieaktywne metabolity są silnie związane z białkami osocza ludzkiego. Około 68% dawki prasugrelu jest wydalane z moczem, a 27% z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów.

Specyficzne populacje

Pacjenci geriatryczni

W badaniu z udziałem 32 zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę aktywnego metabolitu prasugrelu ani na hamowanie agregacji płytek krwi. W badaniu TRITON-TIMI 38, średnia ekspozycja (AUC) czynnego metabolitu była o 19% większa u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów w wieku <75 lat. W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą, średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu u osób w wieku ≥75 lat przyjmujących dawkę podtrzymującą 5 mg była w przybliżeniu o połowę mniejsza niż u osób w wieku 45 do 64 lat przyjmujących dawkę podtrzymującą 10 mg.

Waga ciała

Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit jest o około 30 do 40% większa u osób o masie ciała <60 kg niż u osób o masie ciała ≥60 kg. W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą, AUC aktywnego metabolitu było średnio o 38% mniejsze u osób <60 kg przyjmujących 5 mg (N=34) niż u osób ≥60 kg przyjmujących 10 mg (N=38) .

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej

Farmakokinetyka czynnego metabolitu prasugrelu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Grupy rasowe i etniczne

Ekspozycja u osób pochodzenia afrykańskiego i latynoskiego jest podobna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. W badaniach farmakologii klinicznej, po skorygowaniu o masę ciała, AUC aktywnego metabolitu było o około 19% większe u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków niż u osób rasy kaukaskiej.

Palenie

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu prasugrelu jest podobna u osób palących i niepalących.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka czynnego metabolitu prasugrelu i jego hamowanie agregacji płytek krwi jest podobna u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL=30 do 50 mL/min) i u osób zdrowych. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja na aktywny metabolit (zarówno Cmax, jak i AUC (0-tlast)) była o około połowę mniejsza niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek .

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu prasugrelu i hamowanie agregacji płytek krwi były podobne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie badano farmakokinetyki i farmakodynamiki aktywnego metabolitu prasugrelu u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.

Badania interakcji lekowych

Potencjał wpływu innych leków na prasugrel

Inhibitory CYP3A

Ketokonazol (400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nie miał wpływu na hamowanie agregacji płytek krwi przez prasugrel ani na AUC i Tmax aktywnego metabolitu, ale zmniejszał Cmax o 34% do 46%. Dlatego nie oczekuje się, aby inhibitory CYP3A, takie jak werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna, klarytromycyna i sok grejpfrutowy, miały istotny wpływ na farmakokinetykę czynnego metabolitu prasugrelu.

Induktory cytochromów P450

Rifampicyna (600 mg na dobę), silny induktor CYP3A i CYP2B6 oraz induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nie zmieniała znacząco farmakokinetyki aktywnego metabolitu prasugrelu ani jego hamowania agregacji płytek krwi. Dlatego nie oczekuje się, aby znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina i inne induktory cytochromów P450, miały znaczący wpływ na farmakokinetykę aktywnego metabolitu prasugrelu.

Leki podwyższające pH żołądka

Dobowe jednoczesne stosowanie ranitydyny (H2-blokera) lub lanzoprazolu (inhibitora pompy protonowej) zmniejszało Cmax czynnego metabolitu prasugrelu odpowiednio o 14% i 29%, ale nie zmieniało AUC i Tmax czynnego metabolitu. W badaniu TRITON-TIMI 38 produkt Effient podawano bez względu na jednoczesne stosowanie inhibitora pompy protonowej lub H2-blokera.

Statyny

Atorwastatyna (80 mg na dobę), lek metabolizowany przez CYP450 3A4, nie zmieniała farmakokinetyki aktywnego metabolitu prasugrelu ani jego hamowania agregacji płytek krwi.

Heparyna

Pojedyncza dożylna dawka heparyny niefrakcjonowanej (100 jednostek/kg) nie zmieniała znacząco krzepnięcia ani hamowania agregacji płytek przez prasugrel; jednak czas krwawienia był wydłużony w porównaniu do podawania samego leku.

Aspiryna

Aspiryna w dawce 150 mg na dobę nie zmieniała hamowania agregacji płytek przez prasugrel; jednak czas krwawienia był wydłużony w porównaniu z którymkolwiek z tych leków.

Warfaryna

Znaczne wydłużenie czasu krwawienia obserwowano, gdy prasugrel podawano jednocześnie z warfaryną w dawce 15 mg.

Możliwość wpływu prazugrelu na inne leki

Badania metabolizmu in vitro wykazują, że główne krążące metabolity prasugrelu prawdopodobnie nie powodują klinicznie istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A, ani indukcji CYP1A2 lub CYP3A.

Leki metabolizowane przez CYP2B6

Prasugrel jest słabym inhibitorem CYP2B6. U zdrowych osób prasugrel zmniejszał ekspozycję na hydroksybupropion, metabolit bupropionu metabolizowany przez CYP2B6, o 23%, co nie jest wielkością uznawaną za istotną klinicznie. Nie przewiduje się, aby prasugrel miał znaczący wpływ na farmakokinetykę leków, które są metabolizowane głównie przez CYP2B6, takich jak halotan, cyklofosfamid, propofol i newirapina.

Wpływ na digoksynę

Nie oceniano potencjalnej roli prasugrelu jako substratu Pgp. Prasugrel nie jest inhibitorem Pgp, ponieważ jednoczesne stosowanie prazugrelu nie miało wpływu na klirens digoksyny.

Morfina

Podawanie 5 mg morfiny dożylnie z 60 mg dawki nasycającej prazugrelu u zdrowych dorosłych osób zmniejszyło Cmax czynnego metabolitu prazugrelu o 31%, bez zmian w AUC, Tmax lub hamowaniu agregacji płytek indukowanej ADP. Agregacja płytek krwi wywołana przez ADP była większa do 2 godzin po podaniu prasugrelu w dawce nasycającej 60 mg u stabilnych pacjentów w okresie powyżej 1 roku od wystąpienia OZW, którym jednocześnie podawano morfinę. U pacjentów z 2-godzinnym opóźnieniem początku agregacji płytek (5 z 11), Tmax było opóźnione, a stężenie aktywnego metabolitu prasugrelu było znacząco niższe w 30 minucie (5 vs 120 ng/mL) po jednoczesnym podaniu morfiny.

Pharmakogenomika

Nie stwierdzono istotnego wpływu zmienności genetycznej w zakresie CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A5 na farmakokinetykę aktywnego metabolitu prasugrelu lub jego hamowanie agregacji płytek krwi.

Badania kliniczne

Dowody kliniczne potwierdzające skuteczność produktu Effient pochodzą z badania TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel), badania z udziałem 13 608 pacjentów, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, równoległe badanie porównujące preparat Effient ze schematem klopidogrelu, dodawanym do aspiryny i innych standardowych metod leczenia, u pacjentów z ACS (UA, NSTEMI lub STEMI), u których planowano wykonanie PCI. Randomizację przeprowadzono z uwzględnieniem podziału na UA/NSTEMI i STEMI.

Pacjenci z UA/NSTEMI prezentujący się w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów mieli być poddani randomizacji po wykonaniu koronarografii. Pacjenci ze STEMI występującym w ciągu 12 godzin od początku objawów mogli być poddani randomizacji przed wykonaniem koronarografii. Pacjenci ze STEMI występującym między 12 godzinami a 14 dniami od początku objawów mieli być poddani randomizacji po wykonaniu koronarografii. Pacjenci byli poddawani PCI, a zarówno w przypadku pacjentów z UA/NSTEMI, jak i STEMI, dawka nasycająca miała być podana w dowolnym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni cewnikowania. Jeśli pacjenci ze STEMI byli leczeni trombolitycznie, randomizacja nie mogła nastąpić przed upływem co najmniej 24 godzin (w przypadku tenekteplazy, reteplazy lub alteplazy) lub 48 godzin (w przypadku streptokinazy) od podania leku trombolitycznego.

Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania produktu Effient (60 mg w dawce obciążającej, a następnie 10 mg raz na dobę) lub klopidogrelu (300 mg w dawce obciążającej, a następnie 75 mg raz na dobę), z podawaniem i obserwacją przez co najmniej 6 miesięcy (rzeczywista mediana 14,5 miesiąca). Pacjenci otrzymywali również aspirynę (75 mg do 325 mg raz na dobę). Inne terapie, takie jak heparyna i dożylne inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), były podawane według uznania lekarza prowadzącego. Doustne antykoagulanty, inne inhibitory płytek krwi i przewlekłe NLPZ nie były dozwolone.

Pierwszorzędową miarą wyniku była kombinacja zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca bez ofiar śmiertelnych lub udaru mózgu bez ofiar śmiertelnych w populacji UA/NSTEMI. Sukces w tej grupie pozwolił na analizę tego samego punktu końcowego w ogólnych populacjach ACS i STEMI. MI bez zgonu obejmował zarówno MI wykryty wyłącznie na podstawie analizy zmian kinazy kreatynowej mięśniowo-mózgowej (CK-MB), jak i MI jawny klinicznie (zgłoszony przez badacza).

Populacja pacjentów składała się w 92% z rasy kaukaskiej, 26% z kobiet i 39% w wieku ≥65 lat. Mediana czasu od początku objawów do podania leku wynosiła 7 godzin dla pacjentów ze STEMI i 30 godzin dla pacjentów z UA/NSTEMI. Około 99% pacjentów poddano PCI. Lek badany podawano po założeniu pierwszego prowadnika wieńcowego u około 75% pacjentów.

Effient znacząco zmniejszał całkowitą liczbę zdarzeń w punktach końcowych w porównaniu z klopidogrelem (patrz Rycina 3 i Tabela 5). Zmniejszenie całkowitej liczby zdarzeń związanych z punktami końcowymi wynikało przede wszystkim ze zmniejszenia liczby zawałów serca bez skutku śmiertelnego, zarówno tych występujących wcześnie (do 3 dni), jak i później (po 3 dniach). Około 40% zawałów wystąpiło w okresie okołozabiegowym i było wykrywanych wyłącznie na podstawie zmian CK-MB. Podanie dawki obciążającej klopidogrelu w badaniu TRITON-TIMI 38 było opóźnione w stosunku do badań kontrolowanych placebo, na podstawie których zatwierdzono produkt do stosowania w ACS. Effient powodował wyższy odsetek klinicznie istotnych krwawień niż klopidogrel w badaniu TRITONTIMI 38. Wybór terapii wymaga zrównoważenia tych różnic w wynikach.

Efekt leczenia produktem Effient był widoczny w ciągu pierwszych kilku dni i utrzymywał się do końca badania (patrz rycina 3). Wstawka przedstawia wyniki uzyskane w ciągu pierwszych 7 dni.

Rycina 3: Czas do pierwszego zdarzenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, MI lub udaru mózgu (TRITON-TIMI 38)

Krzywe Kaplana-Meiera (patrz Rycina 3) przedstawiają pierwszorzędowy złożony punkt końcowy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca bez ofiar śmiertelnych lub udaru mózgu bez ofiar śmiertelnych w czasie w populacjach UA/NSTEMI i STEMI. W obu populacjach krzywe rozdzielają się w ciągu pierwszych kilku godzin. W populacji UA/NSTEMI krzywe nadal się rozchodzą w ciągu 15-miesięcznego okresu obserwacji. W populacji STEMI wczesna separacja utrzymywała się przez cały 15-miesięczny okres obserwacji, ale nie obserwowano postępującej dywergencji po pierwszych kilku tygodniach.

Effient zmniejszał występowanie pierwotnego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem zarówno w populacji UA/NSTEMI, jak i STEMI (patrz Tabela 5). U pacjentów, którzy przeżyli zawał mięśnia sercowego w trakcie badania, częstość występowania kolejnych zdarzeń była również mniejsza w grupie produktu Effient.

Tabela 5: Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, Udar mózgu) w badaniu TRITON-TIMI 38

Wpływ produktu Effient w różnych podgrupach przedstawiono na rycinach 4 i 5. Wyniki są generalnie spójne we wstępnie określonych podgrupach, z wyjątkiem pacjentów z TIA lub udarem w wywiadzie. Efekt leczenia wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania zawału serca bez zgonu. Efekt u pacjentów w wieku ≥75 lat był również nieco mniejszy, a ryzyko krwawienia jest większe u tych osób. Patrz poniżej, aby zapoznać się z analizą pacjentów w wieku ≥75 lat z czynnikami ryzyka.

Rycina 4: Analiza podgrup pod kątem czasu do pierwszego zdarzenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu (HR i 95% CI; TRITON-TIMI 38) – UA/NSTEMI Patients

Rycina 5: Subgroup Analyses for Time to First Event of CV Death, MI, or Stroke (HR and 95% CI; TRITON-TIMI 38) – STEMI Patients

Effient zasadniczo nie jest zalecany u pacjentów w wieku ≥75 lat, z wyjątkiem sytuacji wysokiego ryzyka (cukrzyca lub przebyty zawał serca), w których jego działanie wydaje się większe i można rozważyć jego zastosowanie. Zalecenia te opierają się na analizach podgrup (patrz Tabela 6) i muszą być interpretowane z ostrożnością, jednak dane sugerują, że produkt Effient zmniejsza częstość występowania zdarzeń niedokrwiennych u takich pacjentów.

Tabela 6: Analizy podgrup pod kątem czasu do pierwszego zdarzenia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu: Patients < or ≥75 Years of Age, ± Diabetes, ± Prior History of MI, All ACS Patient Population

Odnotowano o 50% mniej zakrzepów w stencie (95% C.I. 32% – 64%; p<0,001) odnotowano wśród pacjentów randomizowanych do produktu Effient (0,9%) niż wśród pacjentów randomizowanych do klopidogrelu (1,8%). Różnica ta ujawniła się wcześnie i utrzymywała się przez rok obserwacji. Wyniki były podobne w przypadku stentów metalowych i uwalniających leki.

W badaniu TRITON-TIMI 38 prasugrel zmniejszył liczbę zdarzeń niedokrwiennych (głównie zawałów serca bez zgonu) i zwiększył liczbę zdarzeń krwotocznych w porównaniu z klopidogrelem. Wyniki te są zgodne z zamierzonym większym hamowaniem agregacji płytek przez prasugrel w dawkach stosowanych w badaniu. Istnieje jednak alternatywne wyjaśnienie: zarówno prasugrel, jak i klopidogrel są prolekami, które muszą być metabolizowane do swoich aktywnych cząsteczek. Podczas gdy nie wiadomo, czy na farmakokinetykę aktywnego metabolitu prasugrelu mają wpływ warianty genetyczne CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A5, na farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidogrelu ma wpływ genotyp CYP2C19, a około 30% osób rasy kaukaskiej ma zmniejszony metabolizm. Ponadto, niektóre inhibitory pompy protonowej, szeroko stosowane w populacji pacjentów z ACS i stosowane w badaniu TRITON-TIMI 38, hamują CYP2C19, zmniejszając w ten sposób tworzenie się aktywnego metabolitu klopidogrelu. Tak więc status zmniejszonego metabolizera i stosowanie inhibitorów pompy protonowej mogą zmniejszać aktywność klopidogrelu w pewnej części populacji i mogły przyczynić się do większego efektu leczenia prasugrelem i większej częstości krwawień w badaniu TRITON-TIMI 38. Nie wiadomo jednak, w jakim stopniu czynniki te miały charakter operacyjny.