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Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Kardiovaskuläre Störungen
Ein erhöhtes Risiko von PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit Östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Bei Auftreten oder Verdacht auf eine dieser Erkrankungen sollte die Östrogentherapie mit oder ohne Progestin sofort abgesetzt werden.
Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Adipositas) und/oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte von VTE, Adipositas und systemischer Lupus erythematodes) sollten entsprechend behandelt werden.
Schlaganfall
In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 versus 25 pro 10.000 Frauenjahre). Die Risikoerhöhung wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.1 Bei Auftreten eines Schlaganfalls oder bei Verdacht auf einen Schlaganfall sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.
In der WHI-Östrogen-allein-Substudie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren festgestellt, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen der gleichen Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde im Jahr 1 nachgewiesen und blieb bestehen. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Alleintherapie sofort abgesetzt werden.
Untergruppenanalysen bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten darauf hin, dass es kein erhöhtes Schlaganfall-Risiko für Frauen gibt, die CE (0,625 mg)-alone im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhalten (18 versus 21 pro 10.000 Frauenjahre).1
Koronare Herzkrankheit
In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie gab es ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK)-Ereignisse (definiert als nicht-tödlicher MI, stiller MI oder KHK-Tod) bei Frauen, die täglich CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 Frauenjahre).1 Ein Anstieg des relativen Risikos wurde im Jahr 1 gezeigt, und ein Trend zu abnehmendem relativen Risiko wurde in den Jahren 2 bis 5 berichtet.
In der WHI-Östrogen-Alleinstudie wurde kein Gesamteffekt auf KHK-Ereignisse bei Frauen, die Östrogen allein erhielten, im Vergleich zu Placebo berichtet2.
Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Reduktion von KHK-Ereignissen (CE -allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit der Menopause hin (8 versus16 pro 10.000 Frauenjahre).1
Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n= 2.763), Durchschnittsalter 66,7 Jahre, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study ) zeigte die Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren reduzierte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate der KHK-Ereignisse bei postmenopausalen Frauen mit etablierter koronarer Herzkrankheit nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe traten im ersten Jahr mehr KHK-Ereignisse auf als in der Placebogruppe, jedoch nicht in den Folgejahren. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie erklärten sich bereit, an einer Open-Label-Erweiterung von HERS, HERS II, teilzunehmen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit in HERS II betrug zusätzlich 2,7 Jahre, insgesamt also 6,8 Jahre. Die Raten von KHK-Ereignissen waren bei den Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der Placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.
Venöse Thromboembolien
In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie wurde bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, eine statistisch signifikant 2-fach höhere Rate an VTE (TVT und PE) berichtet (35 versus 17 pro 10.000 Frauenjahre). Statistisch signifikante Erhöhungen des Risikos sowohl für TVT (26 versus 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 Frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos zeigte sich während des ersten Jahres und blieb bestehen3 . Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.
In der WHI-Östrogen-Alleinstudie war das VTE-Risiko für Frauen, die täglich CE (0,625 mg) alleine erhielten, im Vergleich zu Placebo erhöht (30 versus 22 pro 10.000 Frauenjahre), obwohl nur das erhöhte Risiko einer TVT statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 Frauenjahre). Die Erhöhung des VTE-Risikos wurde während der ersten 2 Jahre nachgewiesen4 . Tritt eine VTE auf oder besteht der Verdacht auf eine VTE, sollte die Östrogen-Alon-Therapie sofort abgesetzt werden.
Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor chirurgischen Eingriffen, die mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden sind, oder während längerer Immobilisation abgesetzt werden.
Maligne Neoplasmen
Brustkrebs
Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Anwenderinnen von Östrogenen plus Gestagenen liefert, ist die WHI-Studie mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen plus Gestagen Substudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Teilstudie wurde von 26 Prozent der Frauen eine vorherige Östrogen- oder Östrogen plus Gestagen-Therapie angegeben. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs lag bei 1,24 und das absolute Risiko bei 41 bzw. 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die über eine vorherige Hormontherapie berichteten, lag das relative Risiko für invasiven Brustkrebs bei 1,86 und das absolute Risiko bei 46 versus 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Hormontherapie angaben, lag das relative Risiko für invasiven Brustkrebs bei 1,09 und das absolute Risiko bei 40 versus 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo.In derselben Teilstudie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in der CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierte Erkrankungen waren selten, wobei es keinen offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab. Andere prognostische Faktoren, wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus, unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.5
Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Alleinanwenderinnen liefert, ist die WHI-Substudie mit täglichem CE (0,625 mg)-alone. In der WHI-Estrogen-Alleinstudie war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren die tägliche Einnahme von CE (0,625 mg) allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs assoziiert.6
In Übereinstimmung mit den WHI-Studien haben auch Beobachtungsstudien über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die Östrogen- plus Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die Östrogen-Alleintherapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien etwa 5 Jahre nach Beendigung der Behandlung auf den Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben substanzielle Daten zum Risiko nach Beendigung der Behandlung).Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Brustkrebsrisiko bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie im Vergleich zu einer Östrogen-Allein-Therapie größer war und früher sichtbar wurde. Diese Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen gefunden.
Die Anwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen hat Berichten zufolge zu einem Anstieg an abnormalen Mammographien geführt, die eine weitere Bewertung erfordern.
Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen durch einen Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Brustselbstuntersuchungen durchführen. Zusätzlich sollten Mammographie-Untersuchungen basierend auf dem Alter der Patientin, Risikofaktoren und früheren Mammographie-Ergebnissen geplant werden.
Endometriumkarzinom
Endometriumhyperplasie (eine mögliche Vorstufe von Endometriumkarzinom) wurde mit einer Rate von etwa 1 Prozent oder weniger unter PREMPRO oder PREMPHASE berichtet.
Ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom wurde bei der Anwendung einer nicht-oppositionsbehandelten Östrogentherapie bei einer Frau mit Gebärmutter berichtet. Das gemeldete Endometriumkarzinom-Risiko ist bei Anwenderinnen von nicht-oppositivem Östrogen etwa 2- bis 12-mal höher als bei Nicht-Anwenderinnen und scheint von der Dauer der Behandlung und der Östrogendosis abhängig. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko scheint mit einer längeren Anwendung verbunden zu sein, mit einem 15- bis 24-fach erhöhten Risiko für 5 bis 10 Jahre oder länger, und dieses Risiko besteht nachweislich noch mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie.
Eine klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Allein- oder Östrogen- plus Gestagen-Therapie anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter oder stichprobenartiger Endometriumprobenentnahme, wenn indiziert, sollten ergriffen werden, um Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen genitalen Blutungen auszuschließen.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen endometrialen Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen reduziert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe des Endometriumkarzinoms sein kann.
Eierstockkrebs
Die WHI-Östrogen plus Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95 Prozent CI, 0,77-3,24). Das absolute Risiko für CE plus
MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 Frauenjahre.7 In einigen epidemiologischen Studien wurde die Anwendung von Östrogen plus Gestagen und reinen Östrogenprodukten, insbesondere über 5 oder mehr Jahre, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Allerdings ist die Dauer der Exposition, die mit einem erhöhten Risiko verbunden ist, nicht in allen epidemiologischen Studien konsistent, und einige berichten keinen Zusammenhang.
Wahrscheinliche Demenz
In der WHIMS Estrogen plus Gestagen-Zusatzstudie des WHI wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren auf tägliches CE (0.625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo randomisiert.
Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CEplus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zur Placebogruppe betrug 2,05 (95 Prozent CI, 1,21-3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 bzw. 22 Fälle pro 10.000 Frauenjahre8.
In der WHIMS-Östrogen-allein-Zusatzstudie der WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren zu täglichem CE (0.
Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Allein-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-alone im Vergleich zu Placebo betrug 1,49 (95 Prozent CI, 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 bzw. 25 Fälle pro 10.000 Frauenjahre8.
Wenn die Daten der beiden Populationen der WHIMS-Zusatzstudien Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen gepoolt wurden, wie im WHIMS-Protokoll vorgesehen, betrug das berichtete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95 Prozent KI, 1,19-2,60). Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen gelten8 .
Gallenblasenerkrankung
Bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene erhalten, wurde über ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für eine operativ zu behandelnde Gallenblasenerkrankung berichtet.
Hyperkalzämie
Die Verabreichung von Östrogenen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet und geeignete Maßnahmen zur Senkung des Kalziumspiegels im Serum ergriffen werden.
Sehstörungen
Bei Frauen, die Östrogene erhalten, wurde über eine Thrombose der Blutgefäße berichtet. Setzen Sie das Arzneimittel bis zur Untersuchung ab, wenn es zu einem plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens oder zu einem plötzlichen Auftreten von Proptosis, Diplopie oder Migräne kommt. Wenn bei der Untersuchung ein Papillenödem oder retinale Gefäßläsionen festgestellt werden, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.
Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte
Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Schema haben über eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als sie durch eine Östrogenbehandlung allein induziert würde. Die Endometriumhyperplasie kann eine Vorstufe des Endometriumkarzinoms sein.
Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Anwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogenen allein verbunden sein können, wie z. B. ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs.
Erhöhter Blutdruck
In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurde ein erheblicher Anstieg des Blutdrucks auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt.In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde kein allgemeiner Effekt der Östrogentherapie auf den Blutdruck beobachtet.
Hypertriglyceridämie
Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit Erhöhungen der Plasmatriglyceride verbunden sein, die zu einer Pankreatitis führen. Bei Auftreten einer Pankreatitis ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Hepatische Beeinträchtigung und / oder cholestatische Gelbsucht in der Vorgeschichte
Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit einer Vorgeschichte von cholestatischer Gelbsucht im Zusammenhang mit früherer Östrogenanwendung oder mit einer Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines Wiederauftretens sollte die Medikation abgesetzt werden.
Schilddrüsenunterfunktion
Die Verabreichung von Östrogenen führt zu einem erhöhten Spiegel an schilddrüsenbindendem Globulin (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion kompensieren das erhöhte TBG, indem sie mehr Schilddrüsenhormon bilden und so die Serumkonzentrationen von freiem T4 und T3 im Normalbereich halten. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie angewiesen sind und gleichzeitig Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise eine höhere Dosis ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.
Flüssigkeitsretention
Östrogene plus Gestagene können einen gewissen Grad an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die durch diesen Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, sollten sorgfältig beobachtet werden, wenn Östrogene plus Gestagene verschrieben werden.
Hypokalzämie
Eine Östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da eine östrogenbedingte Hypokalzämie auftreten kann.
Verschlimmerung der Endometriose
Ein paar Fälle von maligner Transformation restlicher Endometriumimplantate wurden bei Frauen berichtet, die nach einer Hysterektomie mit einer Estrogen-Alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass sie nach einer Hysterektomie eine Rest-Endometriose haben, sollte die zusätzliche Gabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.
Anaphylaktische Reaktion und Angioödem
Fälle von Anaphylaxie, die innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von PREMPRO oder PREMPHASE auftraten und eine notfallmedizinische Behandlung erforderten, wurden in der Post-Marketing-Einstellung berichtet. Es wurden Fälle von Anaphylaxie der Haut (Nesselsucht, Juckreiz, geschwollene Lippen-Zunge-Gesicht) und entweder der Atemwege (Atemnot) oder des Magen-Darm-Trakts (Bauchschmerzen, Erbrechen) beobachtet.
Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, des Kehlkopfs, des Gesichts, der Hände und der Füße, die eine medizinische Behandlung erforderten, sind nach der Markteinführung bei Patienten aufgetreten, die PREMPRO oder PREMPHASE einnahmen. Wenn das Angioödem die Zunge, die Glottis oder den Kehlkopf betrifft, kann es zu einer Obstruktion der Atemwege kommen. Patienten, die nach der Behandlung mit PREMPRO oder PREMPHASE eine anaphylaktische Reaktion mit oder ohne Angioödem entwickeln, sollten PREMPRO oder PREMPHASE nicht erneut erhalten.
Hereditäres Angioödem
Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.
Verschlimmerung anderer Erkrankungen
Eine Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.
Labortests
Die Serumwerte des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des Östradiollevels haben sich bei der Behandlung von mäßigen bis schweren vasomotorischen Symptomen und mäßigen bis schweren Symptomen der Vulva- und Vaginalatrophie als nicht hilfreich erwiesen.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests
Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhteFaktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX, X, XII,VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; Verminderte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verminderte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Spiegel von Fibrinogen und Fibrinogen-Aktivität; erhöhtes Plasminogen-Antigen und -Aktivität.
Erhöhtes schilddrüsenbindendes Globulin (TBG) führt zuerhöhtem zirkulierendem Gesamtschilddrüsenhormon, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch Radioimmunoassay. Die T3-Harzaufnahme ist vermindert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 sind unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen an Schilddrüsenhormonen.
Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, z. B. kortikosteroidbindendes Globulin (CBG), sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), was zu einer Erhöhung der gesamten zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexsteroide führt. Freie Hormonkonzentrationen, wie Testosteron und Östradiol, können vermindert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).
Erhöhte Plasma-Konzentrationen der High-Density-Lipoprotein (HDL)- und HDL2-Cholesterin-Subfraktion, verringerte Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin-Konzentrationen, erhöhte Triglyceridwerte.
Beeinträchtigte Glukosetoleranz.
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA.2007;297:1465-1477.
2. Hsia J, et al. Conjugated Equine Estrogens and CoronaryHeart Disease. Arch Int Med. 2006;166:357-365.
3. Cushman M, et al. Estrogen Plus Progestin and Risk ofVenous Thrombosis. JAMA. 2004;292:1573-1580.
4. Curb JD, et al. Venous Thrombosis and ConjugatedEquine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Int Med. 2006;166:772-780.
5. Chlebowski RT, et al. Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA.2003;289:3234-3253.
6. Stefanick ML, et al. Effects of Conjugated Equine Estrogens on Breast Cancer and Mammography Screening in Postmenopausal WomenWith Hysterectomy. JAMA. 2006;295:1647-1657.
7. Anderson GL, et al. Effects of Estrogen Plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. JAMA. 2003;290:1739-1748.
8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:29472958.
Informationen zur Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung.
Abnormale vaginale Blutungen
Informieren Sie postmenopausale Frauen über die Wichtigkeit, abnormale vaginale Blutungen so schnell wie möglich ihrem medizinischen Betreuer mitzuteilen.
Mögliche schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einer Östrogen- plus Gestagen-Therapie
Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einer Östrogen- plus Gestagen-Therapie, einschließlich kardiovaskulärer Störungen, bösartiger Neubildungen und wahrscheinlicher Demenz.
Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der Östrogen- plus Gestagentherapie
Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der Östrogen- plus Gestagentherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und -empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.
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Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Die langfristige, kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brüste, des Uterus, des Gebärmutterhalses, der Vagina, der Hoden und der Leber.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
PREMPRO und PREMPHASE sollten während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es scheint kein oder nur ein geringes erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern von Frauen zu bestehen, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orales Kontrazeptivum angewendet haben.
Stillende Mütter
PREMPRO und PREMPHASE sollten während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogen an stillende Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Es wurden nachweisbare Mengen von Östrogen und Gestagen in der Muttermilch von Frauen, die diese Arzneimittel erhalten, identifiziert. Vorsicht ist geboten, wenn PREMPRO oder PREMPHASE einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
PREMPRO und PREMPHASE sind bei Kindern nicht indiziert.
Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Population nicht durchgeführt.
Geriatrische Anwendung
Es gibt keine ausreichende Anzahl geriatrischer Frauen, die an klinischen Studien mit PREMPRO oder PREMPHASE teilgenommen haben, um festzustellen, ob sich über 65-Jährige in ihrem Ansprechen auf PREMPRO oder PREMPHASE von jüngeren Probanden unterscheiden.
Die Women’s-Health-Initiative-Studien
In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie (tägliches CE plus MPA im Vergleich zu Placebo) gab es ein höheres relatives Risiko für nicht-tödliche Schlaganfälle und invasiven Brustkrebs bei Frauen über 65 Jahren.
In der WHI-Östrogen-allein-Teilstudie (tägliches CE-allein im Vergleich zu Placebo) gab es ein höheres relatives Risiko für Schlaganfälle bei Frauen über 65 Jahren.
The Women’s Health Initiative Memory Study
In den WHIMS-Zusatzstudien mit postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen festgestellt, die Östrogen plus Gestagen oder Östrogen allein erhielten, verglichen mit Placebo.
Da beide Zusatzstudien mit Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen gelten8 .
Niereninsuffizienz
Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von PREMPRO oder PREMPHASE wurden nicht untersucht.
Hepatische Insuffizienz
Die Auswirkungen einer hepatischen Insuffizienz auf die Pharmakokinetik von PREMPRO oder PREMPHASE wurden nicht untersucht.
Verwendung in speziellen Populationen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien in speziellen Populationen, einschließlich Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, durchgeführt.