Hipersensibilidade Tipo IV
Hipersensibilidade Tipo IV (Hipersensibilidade de Tipo Atrasado)
Hipersensibilidade Tipo IV também é conhecida como hipersensibilidade mediada por células porque é o resultado da interacção dos linfócitos T e do antigénio específico ao qual foram sensibilizados. A resposta imunitária resultante é mediada quer pela citotoxicidade directa dos linfócitos CD8+ T, quer pela libertação de citocinas solúveis dos linfócitos CD4+, que actuam através de células mediadoras (principalmente macrófagos) para produzir reacções inflamatórias crónicas (Fig. 5-23). Como estas respostas dependem de linfócitos T sensibilizados e requerem 24 a 48 horas para se desenvolverem, são também referidas como hipersensibilidade de tipo retardado (DTH). Ao contrário das reacções de hipersensibilidade de tipo I, II, e III, a hipersensibilidade de tipo IV não depende de um anticorpo. Discutimos primeiro a resposta mediada principalmente por linfócitos CD4+ activados. A reacção prototípica DTH é a resposta localizada da tuberculina. Após uma exposição intradérmica da tuberculina, um derivado proteico purificado (PPD) do bacilo da tuberculose, um hospedeiro previamente sensibilizado desenvolverá uma reacção de tipo IV localizada no local de inoculação às 24 a 72 horas. Os antigénios intradérmicos são tomados e processados pelas células dendríticas de Langerhans, que apresentam peptídeos antigénicos para linfócitos CD4+ específicos do antigénio que são activados para produzir e secretar citocinas que atraem e activam outras células inflamatórias. Grosseiramente o local aparece como um nódulo inchado e firme. Microscopicamente, o nódulo é composto por edema intersticial e um infiltrado mononuclear que está centrado principalmente em torno de vasos sanguíneos. No início (<12 horas), o infiltrado é primariamente neutrofílico, que é substituído em grande parte por macrófagos e linfócitos (>12 horas). A resposta DTH é geralmente mínima e de curta duração porque a concentração de PPD injectado é pequena e rapidamente degradada. Uma reacção DTH semelhante pode ser usada para testar exposições anteriores a vários organismos intracelulares.
Além da resposta à tuberculina, a hipersensibilidade de tipo IV é a patogénese subjacente para a hipersensibilidade de contacto alérgica e respostas inflamatórias granulomatosas. Como mencionado com as outras reacções de hipersensibilidade, os componentes de uma reacção de hipersensibilidade de tipo IV podem ser considerados benéficos (imunidade protectora) quando ocorrem como uma resposta apropriada a organismos intracelulares, ou podem ser considerados prejudiciais (hipersensibilidade), por exemplo, quando ocorrem como uma resposta inadequada a produtos químicos exógenos ou substâncias complexadas com proteínas, como no caso da hipersensibilidade de contacto alérgico.
Na reacção à tuberculina, a quantidade de antigénio limita a extensão da resposta inflamatória, e a resolução da inflamação ocorre geralmente em 5 a 7 dias. Isto contrasta com as infecções crónicas com organismos intracelulares persistentes ou antigénios intracelulares pouco degradáveis (Quadro 5-7) que se desenvolvem num tipo específico de resposta inflamatória crónica chamada inflamação granulomatosa. As reacções DTH ocorrem frequentemente em resposta a organismos intracelulares e causam danos extensos nos tecidos. Estas doenças são caracterizadas por inflamação granulomatosa. Neste tipo de resposta, o hospedeiro é incapaz de destruir ou eliminar o organismo, resultando na persistência de antigénios. Em comparação com a reacção à tuberculina, o tipo de infiltrado inflamatório é diferente. Como discutido no Capítulo 3, a inflamação granulomatosa designa que o infiltrado inflamatório tem atributos específicos, nomeadamente a presença de macrófagos morfologicamente transformados em células epiteliais comummente chamadas macrófagos epiteliais (Figs. 5-24 e 5-25). Simultaneamente, podem existir muitas células gigantes multinucleadas que representam macrófagos fundidos. Foram identificadas várias proteínas de superfície monócito-macrófago relacionadas com a fusão e incluem receptores para manose e β1 integrin, Src homology 2 domínio contendo substrato de proteína tirosina fosfatase 1 (SHPS-1), e o ligante quimiotractor de quimiocina 2. Os linfócitos também podem representar um componente significativo do infiltrado inflamatório. Geralmente, os linfócitos CD4+ são intercalados com os macrófagos, e os linfócitos CD8+ são localizados para a periferia. À medida que estas lesões progridem, podem tornar-se organizadas em nódulos normalmente chamados granulomas (ver Fig. 5-24, A). Dependendo do antigénio incitador, pode também haver proporções variáveis de necrose (muitas vezes como centro necrótico), calcificação do tecido necrótico, e encapsulação periférica fibrosa. Estas características são em grande parte o resultado de enzimas líticas libertadas a partir de macrófagos activados. Podem ocorrer granulomas não imunológicos em casos de granulomas de corpo estranho, que tipicamente têm menos linfócitos. Em qualquer dos casos, o corpo está a tentar limitar a propagação ou a parede do antigénio incitador.
A reacção de hipersensibilidade de tipo IV é imunologicamente específica e, tal como todas as reacções de hipersensibilidade, envolve uma fase de sensibilização e uma fase effector. A fase de sensibilização ocorre com a exposição inicial ao antigénio e resulta no desenvolvimento de linfócitos T de memória específica do antigénio. Estes linfócitos CD4+ reconhecem peptídeos apresentados no contexto de moléculas de classe II na superfície das células que apresentam antigénio. Neste contexto, os linfócitos CD4+ T ingénuos desenvolvem-se em linfócitos TH1 funcionais. Estes linfócitos TH1 activados são por vezes designados como linfócitos TDTH. Uma vez o hospedeiro sensibilizado, uma exposição prolongada ou exposição repetida ao antigénio resulta no desenvolvimento de uma fase effector. A fase efetora pode ocorrer como uma resposta citotóxica mediada por linfócitos CD8+ ou mais comumente como uma resposta TH1 através da elaboração de citocinas por linfócitos CD4+ (ver Fig. 5-25). As citocinas TH1 (mais importante, IL-2, IL-3, IFN-γ, e TNF-β) e as quimiocinas (IL-8, quimiotáxica de macrófagos e factor de activação, e factor de inibição de macrófagos) melhoram a função dos linfócitos T produtores de citocinas (autocrina e parácrina) e atraem e activam macrófagos. IL-2 induz a proliferação e a sobrevivência a longo prazo dos linfócitos T. A IL-3 apoia o crescimento e diferenciação de linfócitos TH1 e células NK. IFN-γ, o mediador chave da hipersensibilidade tipo IV, activa os macrófagos não só para melhorar os seus mecanismos fagocitários e de morte, mas também para aumentar a sua capacidade de apresentar antigénio, induzindo uma maior expressão de moléculas MHC de classe II. Macrófagos e células dendríticas activadas produzem IL-12, o que também facilita o desenvolvimento de linfócitos TH1. Os macrófagos activados também produzem IL-1 e TNF-α, ambos agindo localmente para aumentar a expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais, o que facilita ainda mais a extravasação de células inflamatórias adicionais. A produção de citocinas e quimiocinas pelos linfócitos CD4+ TH1 influencia a função macrofágica e medeia a produção de citocinas que influenciam os linfócitos CD4+, resultando numa resposta que potencialmente vai de uma resposta protectora benéfica (imunidade) a uma resposta nociva que resulta em danos nos tecidos (hipersensibilidade).
A resposta protectora benéfica da hipersensibilidade mediada pelos linfócitos T não se limita aos organismos intracelulares. Também pode ser um componente primário de rejeição de transplante e imunidade ao cancro. Existem outras respostas nocivas mediadas por linfócitos T que resultam em doença. Um exemplo é a hipersensibilidade de contacto alérgica. Na hipersensibilidade de contacto alérgica, o antigénio é muitas vezes demasiado pequeno para obter uma resposta imunitária por si só. Estes antigénios devem ser complexados com outras proteínas maiores para se tornarem antigénicos e são especificamente referidos como haptens ou geralmente chamados antigénios de contacto (Caixa 5-1). A hipersensibilidade de contacto alérgica depende também do processamento e apresentação do antigénio pelas células dendríticas de Langerhans aos linfócitos CD4+ nos gânglios linfáticos regionais. No caso de dermatite de contacto alérgica, o queratinócito também pode participar produzindo um número de citocinas que activam células de Langerhans, mastócitos, e outras células inflamatórias. Na fase de sensibilização, o complexo proteico é absorvido e processado pelas células de Langerhans que migram para os gânglios linfáticos regionais. Na região paracórtex do gânglio linfático (zona linfocitária T), apresentam componentes antigénicos para os linfócitos CD4+. O hospedeiro desenvolve uma população de linfócitos de memória e é agora sensibilizado para o antigénio. Num hospedeiro sensibilizado, a exposição contínua ao antigénio, ou mais comumente, a exposição repetida ao antigénio, resulta numa resposta de fase effector, vista como formação de vesícula epidérmica com infiltrados dérmicos e epidérmicos de células inflamatórias mononucleares. O resultado é um dano do tecido desproporcional a quaisquer efeitos benéficos da resposta imunitária.
Finalmente, como mencionado anteriormente, pode ocorrer outra forma de DTH que é mediada pela citotoxicidade directa por linfócitos CD8+ T. Esta resposta está mais frequentemente associada a infecções virais. Os linfócitos CD8+ T, portadores de TCR específicos de antigénios virais, matam as células alvo de expressão de antigénios. Estas células são geralmente referidas como CTLs. A expressão de proteínas virais na superfície de uma célula infectada em associação com moléculas MHC classe I serve como sinal de reconhecimento para o complexo de membrana TCR-CD3. Após o reconhecimento do antigénio pelo CTL, há upregulação das moléculas de adesão no CTL e na célula alvo, resultando num conjugado de CTL)-célula alvo. Isto estimula uma via de activação do sinal que resulta na morte da célula-alvo por apoptose. Os dois mecanismos principais da apoptose mediada por CTL são (1) o fornecimento direccional de proteínas citotóxicas e (2) a interacção do Fas ligando de membrana (FasL) no CTL com o receptor Fas na célula alvo. Ambos dependem da activação de caspases. As perfurações e granzimas são proteínas citotóxicas pré-formadas contidas nos grânulos citoplasmáticos do CTL. A perforina, libertada entre o CTL conjugado e a célula alvo, é polimerizada na presença de Ca2+ e forma poros na membrana plasmática da célula alvo, não só causando lise mas também permitindo a libertação de granzimas. Os granzimas activam caspases, normalmente presentes numa forma proenzimática inactiva, que acabam por resultar na morte apoptótica da célula. A ligação cruzada de Fas pelo seu ligante, FasL ligado à membrana, resulta na activação da via extrínseca (iniciada pelo receptor da morte) da apoptose, que é abordada em maior detalhe no Capítulo 1.