Melhores tratamentos para o cancro do pulmão que se espalha para o cérebro
Crédito: Daniel Stolle
Câncer de pulmão já é suficientemente mau se não se espalhar para o cérebro. Apenas cerca de um quinto das pessoas com cancro do pulmão viverá durante cinco anos após o diagnóstico. Mas para aqueles que desenvolvem metástases cerebrais, a perspectiva já sombria é ainda pior. Sobreviverão, em média, durante menos de seis meses.
Quando o cancro do pulmão atinge o cérebro pode causar dores de cabeça, convulsões e paralisia. Os tumores também podem causar problemas de memória e alterações de humor – sintomas que assustam muitas pessoas, segundo Lizza Hendriks, pneumologista do Centro Médico da Universidade de Maastricht, na Holanda. “As pessoas parecem ter mais medo das metástases no cérebro do que da propagação a outros órgãos”, diz ela.
p>Felizmente, porém, cerca de 40% das pessoas com cancro do pulmão desenvolverão tumores cerebrais, e mais metástases cerebrais começam como tumores pulmonares do que qualquer outro tipo de cancro. Mas a razão pela qual a doença leva tão frequentemente uma viagem ao cérebro tem sido um mistério para os clínicos.
Matthias Preusser, um oncologista da Universidade de Medicina de Viena, diz uma hipótese do século XIX proposta pelo cirurgião inglês Stephen Paget nunca está longe da sua mente. Em 1889, Paget escreveu: “Quando uma planta vai à semente, as suas sementes são transportadas em todas as direcções; mas só podem viver e crescer se caírem em solo congenial”. Ao rever centenas de relatos de autópsias de mulheres que morreram de cancro da mama, Paget descobriu que a doença se propagava mais frequentemente ao fígado, ovários e ossos. Para as células cancerígenas da mama, ele supôs, estas eram o solo agradável.
Os resultados da ‘semente e solo’ de Paget foram publicados1 em The Lancet. A sua ideia poderia ajudar a explicar porque é que o cancro do pulmão é mais provável do que a maioria das metástases para o sistema nervoso central. “É possível que o cérebro forneça um ‘solo’ favorável a alguns tipos de cancros e eles se sintam em casa por alguma razão”, diz Preusser.
algumas provas modernas apoiam a ideia, como o trabalho de imagiologia em ratos que descobriram que o cancro do pulmão floresce no cérebro ao formar rapidamente ramos de vasos sanguíneos que fornecem sustento2. Mas nem todos subscrevem a hipótese dos 130 anos de idade. Outra teoria aponta a culpa da nicotina do fumo do tabaco (ver ‘Nicotina prega uma partida suja’). Mas qualquer que seja o mecanismo, a propagação do pulmão ao cérebro é uma das formas mais letais de metástase.
Nicotina joga um truque sujo
Biólogo de cancro Kounosuke Watabe na Escola de Medicina Wake Forest em Winston-Salem, Carolina do Norte, pensa que os tumores cerebrais metastáticos no cancro do pulmão podem estar ligados a qualquer que seja a causa da doença em primeiro lugar, o que para a maioria dos pacientes é fumar. Os cigarros são responsáveis por mais de 70% dos casos de cancro do pulmão. Watabe e colegas6 examinaram dados de quase 300 pessoas com cancro do pulmão e descobriram que os tumores no cérebro são mais prováveis naqueles que fumam.
Esta não é uma descoberta particularmente surpreendente; os cientistas há muito que sabem que o tabaco contém compostos causadores de cancro. Mas Watabe virou então a sua atenção para a nicotina mais inócua. “A nicotina não é uma substância cancerígena per se, mas vai para o cérebro, e é por isso que as pessoas ficam viciadas”, diz ele. Ao dar nicotina a ratos geneticamente modificados para serem propensos ao cancro do pulmão, viu-os desenvolver mais tumores cerebrais do que um grupo de controlo.
A razão para isto, propõe Watabe, é que a nicotina torna o cérebro um ambiente mais receptivo para as células cancerosas do pulmão. A microglia do cérebro deveria destruir quaisquer substâncias potencialmente perigosas, mas Watabe descobriu que a nicotina pode ligar-se aos receptores da microglia e alterar drasticamente a sua função. O composto muda as células de um fenótipo M1 (destruidor de tumores) para um fenótipo M2 (promotor de tumores). Os resultados sugerem que continuar a fumar depois de desenvolver cancro do pulmão, como até 50% dos fumadores fazem, poderia aumentar o risco de metástases cerebrais. Watabe adverte também que os produtos de substituição de nicotina (tais como a moldagem, os adesivos e as pastilhas) podem não ser a forma mais segura de eliminar o hábito.
Um achado esperançoso é um composto que poderia bloquear o efeito da nicotina nas células microglia do cérebro. O partenolide, uma substância natural encontrada numa erva chamada feverfew, que é frequentemente comercializada como remédio para a enxaqueca, parece inibir a transformação promotora de tumores em ratos. Mas é impossível dizer se faria o mesmo para seres humanos até que os ensaios clínicos confirmem estes achados iniciais em animais. Este será o próximo passo para a investigação da Watabe.
Radiar para erradicar
Para muitos oncologistas, a questão não é o que está por detrás da viagem do cancro do pulmão até ao cérebro, mas como tratá-lo quando lá chega. Historicamente, as opções têm sido limitadas. A oncologista Sarah Goldberg da Escola de Medicina de Yale em New Haven, Connecticut, diz que obliterar uma metástase cerebral que se espalhou do pulmão requer frequentemente a mesma abordagem que qualquer outro cancro no sistema nervoso central: matá-lo com radiação.
A radioterapia de todo o cérebro visa todo o órgão, mas erradicar os tumores tem um custo. A curto prazo, os efeitos secundários incluem fadiga e náuseas. “Mas a longo prazo, a principal preocupação são os efeitos secundários cognitivos”, diz Goldberg.
Perda de memória e outros problemas cognitivos são comuns a este tratamento e podem ser semelhantes aos sintomas que a terapia pretendia reverter. Mais preocupante ainda é um fenómeno raro chamado necrose por radiação, que leva à morte permanente do tecido cerebral afectado e como resultado causa sintomas tais como convulsões e mudanças de personalidade. A radioterapia direccionada, frequentemente chamada radiocirurgia estereotáxica, poupa uma grande proporção do cérebro mas nem sempre encontra e destrói todos os tumores.
Nos últimos cinco anos, tem havido um afastamento da radiação de todo o cérebro para se concentrar em terapias sistémicas, diz Preusser. Algumas pessoas que têm metástases cerebrais de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) – que representa cerca de 85% do cancro do pulmão – são agora tratadas com os mesmos medicamentos utilizados para tratar o tumor primário nos pulmões. Os tratamentos são direccionados para mutações como a sobreexpressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) (encontrado em 10-30% dos brancos e até 60% dos asiáticos com NSCLC) ou translocação do linfoma cinase anaplásico (ALK) (cerca de 5% dos casos de NSCLC), e podem ser tão eficazes no cérebro como nos pulmões.
A revolução foi lenta a chegar. Há apenas alguns anos, as pessoas com metástases cerebrais eram normalmente excluídas dos ensaios clínicos de medicamentos contra o cancro do pulmão, diz Hendriks. Isto significava que os oncologistas simplesmente não sabiam se as terapias orientadas poderiam ajudar se o cancro se tivesse propagado ao cérebro. Quando os primeiros inibidores de EGFR e ALK para o cancro do pulmão foram eventualmente testados, nem sempre conseguiram atravessar para o cérebro. Alguns foram travados pela barreira hematoencefálica, uma camada de células endoteliais que protege os neurónios de substâncias potencialmente nocivas no sangue.
Felizmente, os novos inibidores de ALK, tais como olectinibe, ceritinibe, brigatinibe e lorlatinibe, foram concebidos para penetrar na barreira. E o inibidor EGFR osimertinibe atinge o cérebro mais facilmente do que os medicamentos mais antigos da mesma classe. “Há uma década atrás, quando alguém desenvolveu metástases cerebrais a partir do cancro do pulmão, a sobrevivência seria no estádio de seis a nove meses”, diz o neuro-oncologista Manmeet Ahluwalia na Clínica Cleveland em Ohio. “Agora, com estas terapias orientadas, a sobrevivência média é de quatro a cinco anos para os pacientes que têm cancro do pulmão provocado pelo ALK”
Um ataque imunitário
Há também muita excitação em torno da utilização de medicamentos de imunoterapia para tratar o cancro do pulmão, que é o foco de Goldberg. Estes aproveitam o sistema imunitário do corpo para atacar as células cancerígenas. Surpreendentemente para moléculas tão grandes, algumas são capazes de atravessar a barreira hemato-encefálica. Goldberg e colegas3 descobriram que o pembrolizumab funciona tão bem no sistema nervoso central como no resto do corpo. “Fomos realmente encorajados por isto”, diz Goldberg. “Mostra-nos que não são apenas as terapias orientadas que podem ter actividade no cérebro, mas a imunoterapia também pode”
Pembrolizumab é um anticorpo que funciona ao visar uma proteína de ponto de controlo chamada PD-L1, que normalmente acalma o sistema imunitário para prevenir a auto-imunidade, por exemplo. Os tumores podem assim utilizar a PD-L1 como uma espécie de capa de invisibilidade molecular para fugir ao sistema imunitário. Goldberg descobriu que o pembrolizumab provoca uma resposta em tumores que expressam mesmo pequenas quantidades de PD-L1 (mais de 1%), mas são necessários ensaios maiores comparando pembrolizumab e radiação para ver se a terapia de anticorpos por si só é suficiente para manter os tumores cerebrais à distância no cancro do pulmão.
Estes desenvolvimentos proporcionam mais opções para pessoas com NSCLC cujo cancro se espalhou para o sistema nervoso central, mas Ahluwalia não pensa que tornarão a radiação obsoleta. Ele suspeita que uma combinação das duas abordagens se tornará provavelmente a melhor prática, onde a medicação é administrada dependendo do tipo de cancro do pulmão, e a radiocirurgia orientada é utilizada para limpar qualquer tumor cerebral que não responda.
Seria ainda melhor se as metástases cerebrais pudessem ser bloqueadas desde o início. É necessário trabalho pré-clínico para compreender os mecanismos moleculares por detrás do porquê de se desenvolverem frequentemente no cancro do pulmão. Preusser contribuiu para um estudo4 que rastreou mutações em pessoas com um tipo comum de NSCLC chamado adenocarcinoma. Os investigadores descobriram que os tumores cerebrais continham mais cópias dos genes MYC, YAP1 e MMP13 do que o cancro nos pulmões. E experiências com ratos no Hospital Universitário Hamburg-Eppendorf na Alemanha indicaram que níveis elevados de um gene que codifica uma molécula de adesão celular chamada ALCAM ajudam os tumores do cancro do pulmão a acalmar até ao endotélio vascular do cérebro5. Segue-se que a inibição destes genes pode impedir que o cancro do pulmão se torne em casa no sistema nervoso central.
A investigação está ainda na sua infância, mas Preusser diz que os resultados sugerem que a teoria da semente e do solo de Paget não deve ficar em pousio. “Neste momento, esperamos basicamente até que as metástases cerebrais estejam lá e depois tratamo-las. Mas a minha esperança é que, se tivermos uma melhor compreensão de como elas se formam, possamos evitar que cresçam no cérebro em primeiro lugar”