Prisão de ventre induzida por epóides: Fisiopatologia, Consequências Clínicas, e Gestão
Abstract
Embora os opiáceos ofereçam analgesia potente para dor aguda e crónica grave não carcinogénica, os efeitos gastrointestinais adversos minam potencialmente a sua utilidade clínica. Em particular, entre 40% e 95% dos pacientes desenvolvem obstipação induzida por opiáceos (OIC). Por conseguinte, existe um consenso de que os pacientes devem iniciar laxantes no início da terapia com opiáceos e continuar durante todo o tratamento. No entanto, os laxantes não são rotineiramente coprescritos com opiáceos. Mesmo quando são prescritos laxantes simultâneos, aproximadamente metade dos pacientes tratados com OCI não conseguem a melhoria desejada. Além disso, os laxantes não visam a causa subjacente da OIC (ligação de opiáceos aos receptores μ no sistema entérico) e, como tal, não são muito eficazes na gestão da OIC. O fracasso da modificação do estilo de vida e dos laxantes no tratamento adequado de muitos casos de OIC levou à utilização simultânea de antagonistas opióides de acção periférica (como o brometo de metilnaltrexona e a naloxona) para reduzir a incidência de eventos adversos gastrointestinais sem comprometer a analgesia. A utilização judiciosa das várias opções para gerir a OIC deveria permitir que mais pacientes beneficiassem da analgesia opiácea. Por conseguinte, este documento analisa as causas, consequências e gestão da OIC para ajudar os clínicos a optimizar a analgesia opióide.
1. Introdução
Opioides são cada vez mais utilizados para aliviar as dores agudas e crónicas graves não cancerosas, incluindo dores nas costas, osteoartrite espinal, e cirurgia falhada das costas. Nos últimos anos, a prescrição de opiáceos aumentou várias vezes na Europa e EUA , levando a um rápido aumento de fatalidades nos EUA devido a overdose e abuso de opiáceos . Contudo, o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) nota que os opiáceos estão subprescritos para dores graves devido a preocupações sobre dependência e efeitos secundários . Este documento analisa as causas, consequências e gestão da “obstipação induzida por opiáceos” (OIC) para ajudar os clínicos, especialmente nos cuidados primários, a utilizar os opiáceos de forma eficaz e segura.
2. Definindo a Obstipação
As definições de obstipação dos doentes e dos clínicos diferem frequentemente. Muitos pacientes definem a obstipação com base na tensão durante a defecação ou na consistência das fezes. Contudo, a obstipação funcional é melhor definida pelos critérios padrão de Roma III: esforço nas fezes; passagem de fezes grumosas ou duras; sensação de evacuação incompleta ou obstrução anorectal; necessidade de utilizar manobras manuais para facilitar a defecação; e passagem de menos de três fezes por semana.
Além disso, o Índice de Função Intestinal (IBF) é um questionário de três itens que avalia a obstipação com base na facilidade de evacuação, sensação de evacuação intestinal incompleta, e o julgamento dos pacientes sobre a obstipação. A pontuação média é expressa numa escala entre 0 e 100; quanto mais alta a pontuação, mais grave é a disfunção intestinal. Uma pontuação inferior a 28,8 representa a função intestinal normal, enquanto as alterações de pelo menos 12 pontos representam diferenças clinicamente significativas . O BFI é validado para avaliação OIC .
3. Mecanismos subjacentes à OIC
A obstipação pode surgir da interacção de uma pletora de patofisiologias subjacentes, factores de estilo de vida, e medicamentos . Embora a OIC, que faz parte de uma constelação mais ampla de sintomas denominada “disfunção intestinal induzida por opiáceos” (OIBD), tenha sido reconhecida há muitos anos, os profissionais de saúde ainda subestimam o impacto da doença nas actividades da vida diária e na qualidade de vida (QoL). Além disso, a obstipação crónica pode resultar na formação de hemorróidas, dor e ardor rectal, obstrução intestinal, ruptura intestinal, e morte , bem como disfunções intestinais superiores, incluindo a doença do refluxo gastroesofágico .
Estes efeitos gastrointestinais resultam de acções mediadas por opiáceos no sistema nervoso central (SNC) e no tracto gastrointestinal . A nível central, os opiáceos agonizam quatro subtipos receptores: , , , e ORL-1 (receptor opiáceo tipo 1). Além de induzir analgesia, os opiáceos de acção central podem reduzir a propulsão gastrointestinal, possivelmente alterando a saída autonómica do SNC .
P>Nem obstante, a alta densidade de receptores μ no sistema entérico parece mediar a maioria dos efeitos gastrointestinais dos agonistas opióides, reduzindo o tónus intestinal e a contratilidade, o que prolonga o tempo de trânsito . Contracções mais frequentes e mais fortes dos músculos circulares aumentam as contracções não-pulsivas e, por conseguinte, aumentam a absorção de fluidos. Além disso, a redução das contracções propulsivas dos músculos longitudinais exacerba a tendência para fezes mais duras e secas. O aumento do tónus esfíncteriano anal mediado por opióides e a diminuição do relaxamento reflexo em resposta à distensão rectal contribuem para a dificuldade na evacuação rectal característica da OIC . Estudos do intestino humano sugerem que e κ os receptores fazem uma contribuição menor, mas potencialmente significativa clinicamente, para a inibição da actividade muscular gastrointestinal induzida por opióides .
4. Consequências clínicas da OIC
Opioid agonismo dos receptores do SNC pode causar náuseas, vómitos, sedação, depressão respiratória, miose, euforia, e disforia. A ligação do opióide aos receptores periféricos pode resultar em hipotensão, retenção urinária, e OIC. De facto, aproximadamente 80% dos pacientes que tomam opióides experimentam pelo menos um efeito secundário .
Em contraste com a maioria dos outros eventos adversos opióides, a tolerância não se desenvolve tipicamente aos efeitos secundários gastrointestinais e estes podem potencialmente minar o valor da analgesia opióide. Por exemplo, a obstipação é um dos efeitos adversos mais comuns e incómodos que compreendem o OIBD . As estimativas da prevalência da OIC variam de 40% a 95% . No entanto, o grau de angústia e a duração dos sintomas desagradáveis mostram uma variação interpaciente acentuada .
Além disso, alguns pacientes que tomam opiáceos sofrem de obstipação alternada e diarreia, ou diarreia isolada, após vários dias sem um movimento intestinal. Estes são sinais cardeais de impacção fecal, que os antidiarreicos ou a retirada de laxantes exacerbariam. O tratamento da impacção fecal envolve a desimpactação inicial, geralmente evacuação manual das fezes seguida de um clister com água quente e óleo mineral ou leite e melaço. A terapia de manutenção deve incluir polietilenoglicol (PEG) regular, que é superior à lactulose na prevenção da recorrência .
Indeed, os efeitos secundários limitam a vontade dos doentes de utilizar opiáceos , minando assim o benefício clínico. Uma revisão sistemática de 11 estudos abrangendo 2877 pacientes com dor não-maligna identificou que a analgesia opióide durante mais de seis semanas melhorou significativamente os resultados funcionais e de QoL . No entanto, os pacientes que tomavam opióides durante ≥6 meses e sofriam de OIC eram mais propensos a ter tempo livre e a sentir-se prejudicados no seu trabalho e desempenho doméstico (para todas as comparações) do que aqueles que não desenvolveram OIBD . Além disso, os sintomas da OCI podem ser ainda mais angustiantes para os pacientes do que a dor crónica subjacente .
5. A gestão de OIC
A gestão de OIC engloba abordagens não farmacológicas ou farmacológicas. A figura 1 mostra uma via de gestão para OIC.
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h5>5.1. A gestão da OIC com Opções Não Farmacológicas
A gestão não-farmacológica da OIC baseia-se na modificação do estilo de vida e deve começar no início da terapia opióide e continuar durante a duração do tratamento. As medidas típicas incluem o aumento do consumo de fibra alimentar, aumento dos fluidos orais, e aumento da actividade física .
No entanto, as medidas não farmacológicas por si só raramente controlam com sucesso a OIC , mais obviamente porque os doentes debilitados experimentam frequentemente dificuldades em cumprir o regime. A dor crónica compromete frequentemente a actividade física, por exemplo. Além disso, a eficácia das intervenções não farmacológicas na gestão da OIC permanece por provar. Mesmo os pacientes com obstipação idiopática não mostram diferenças na ingestão de fibras em comparação com os controlos não-contaminados e o aumento da ingestão de líquidos não melhora a obstipação, a menos que o paciente esteja inicialmente desidratado. No entanto, as opções não farmacológicas devem fazer parte de um estilo de vida geral saudável e podem ser combinadas com laxantes e outros medicamentos para OIC.
5.2. Gestão de OIC com Laxativos
O regime laxativo mais comum para OIC combina um estimulante e um amaciador de fezes. Os estimulantes gastrintestinais, tais como senna ou bisacodilo, aumentam as contracções musculares mediadas por um reflexo entérico. Os amaciadores de fezes actuam através de um de três mecanismos.(i)Surfactantes, como o docusato, são emulsionantes que facilitam a mistura de gordura e água nas fezes.(ii)Lubrificantes, como o óleo mineral, atrasam a absorção de água das fezes no cólon, amolecendo assim as fezes.(iii)Os osmóticos, tais como a lactulose ou o PEG, atraem água para o cólon, hidratando assim as fezes .
Ao conhecimento dos autores, apenas um ensaio randomizado e controlado avaliou a eficácia e tolerabilidade do PEG em OIC. Num estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, o PEG produziu mais fezes “não duras” em doentes com obstipação induzida por metadona em comparação com o placebo . Em pacientes com obstipação crónica, duas revisões sistemáticas sugeriram que o PEG parece ser pelo menos tão eficaz como outros laxantes . Tanto quanto é do conhecimento dos autores, nenhum tratamento foi comprovadamente superior em estudos cabeça a cabeça ao PEG como uma intervenção de primeira linha para a obstipação crónica ou OIC.
Laxantes de formação de vulcões, tais como psyllium (também chamado ispaghula), aumentar o volume das fezes, distender o cólon, e estimular a peristaltismo. No entanto, os laxantes de formação a granel são inadequados para OIC. Os opiáceos impedem a peristaltismo do volume de fibras, o que exacerba a dor abdominal e, em alguns casos, contribui para a obstrução intestinal. Actualmente, existe um consenso de que os laxantes devem começar no início da terapia com opióides e continuar durante todo o tratamento, embora isto não seja rotina. Contudo, mesmo quando são prescritos laxantes simultâneos, 54% dos pacientes não conseguem a melhoria sintomática desejada pelo menos 50% do tempo .
Laxantes são geralmente bem tolerados. No entanto, os laxantes utilizados para a obstipação crónica podem causar efeitos secundários – incluindo náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal – que podem resultar na interrupção do tratamento. Embora invulgar, a tolerância aos laxantes estimulantes pode ocorrer em doentes com obstipação grave e trânsito cólico lento . Além disso, como os laxantes não abordam os mecanismos subjacentes à OIC, muitos pacientes não conseguem alívio adequado dos sintomas . Assim, existe o potencial para uma dosagem supramaximal com a consequente imprevisibilidade do efeito. As estratégias alternativas de tratamento seriam, portanto, vantajosas. Combinações de analgésicos opióides e antagonistas periféricos poderiam satisfazer esta necessidade.
5.3. Gestão de OIC com um antagonista de opiáceos
5.3.1. Brometo de metilnaltrexona
Brometo de metilnaltrexona, o primeiro antagonista opióide clinicamente disponível com acção periférica, é indicado para OIC em doentes que recebem cuidados paliativos e que mostraram uma resposta inadequada à terapia laxativa habitual. O brometo de metilnaltrexona, um antagonista selectivo no receptor μ, atravessa mal a barreira hemato-encefálica. Como resultado, o brometo de metilnaltrexona funciona como antagonista no tracto gastrointestinal, diminuindo assim os efeitos de constipação dos opiáceos sem prejudicar a analgesia mediada centralmente .
Estudos das fases I e II confirmaram que os efeitos gastrointestinais induzidos pelo brometo de metilnaltrexona antagonizada por opiáceos, incluindo a diminuição do tempo de esvaziamento gástrico e o aumento do tempo de trânsito oral-caecal. Além disso, uma meta-análise de 287 pacientes de ambientes de cuidados paliativos inscritos em dois estudos controlados aleatorizados calculou uma razão de probabilidade para o resultado primário de um movimento intestinal livre de resgate no prazo de quatro horas versus placebo de 6,95 (95% CI: 3,83 a 12,61). A razão de probabilidade de um movimento intestinal sem salvamento em 24 horas foi de 5,42 (95% CI: 3,12 a 9,42) . No entanto, num estudo clínico aleatório, os pacientes que tomaram metilnaltrexona reportaram um aumento da dor (3,4 ± 2,6) após 14 dias, quando lhes foi pedido que classificassem a sua dor actual (numa escala de 0-10, com pontuações mais elevadas indicando maior gravidade) em comparação com as do placebo (2,7 ± 2,2). No entanto, os autores não reportaram se este atingiu significância estatística. A diferença observada na dor após 14 dias entre os grupos placebo e metilnaltrexona deve-se em grande parte a uma redução da dor dentro do grupo placebo.
Efeitos adversos comuns associados ao brometo de metilnaltrexona incluem dor abdominal, flatulência, náuseas, tonturas, e diarreia. O brometo de metilnaltrexona está contra-indicado em obstrução gastrointestinal mecânica conhecida ou suspeita. Além disso, pacientes com redução localizada ou difusa na integridade estrutural da parede do tracto gastrointestinal (por exemplo, associada ao cancro, úlcera péptica, ou síndrome de Ogilvie) desenvolveram efeitos secundários graves, incluindo perfuração gastrointestinal, enquanto tomam brometo de metilnaltrexona .
5.3.2. Naloxona
Uma combinação oral de oxicodona e naloxona -indicada para tratar a dor severa – pode ajudar a prevenir a OIC. A naloxona mostra uma biodisponibilidade muito baixa (<2%) quando administrada oralmente devido a um metabolismo hepático extensivo. Portanto, a naloxona oral liga-se em concentrações farmacologicamente relevantes apenas aos receptores opióides periféricos no tracto gastrointestinal, o que inibe a capacidade da oxicodona de modular a função gastrointestinal e, por sua vez, reduz significativamente o risco de OIC .
Num ensaio de controlo aleatório duplo-cego, os tempos para eventos de dor (analgesia inadequada) foram significativamente mais curtos no grupo placebo (ou seja, o placebo ofereceu menos controlo da dor) em comparação com uma combinação de libertação prolongada (PR) oxicodona 3 PR/naloxona PR ( valores entre <0,0001 e 0,0003). Além disso, não surgiu qualquer diferença estatisticamente significativa no tempo do evento da dor entre a oxicodona PR/naloxona PR e a oxicodona isoladamente, confirmando que a naloxona PR não prejudica a eficácia analgésica da oxicodona .
p>Durante um estudo comparando a oxicodona PR/naloxona PR e a oxicodona isoladamente, os investigadores avaliaram os doentes utilizando a BFI (ver acima) durante seis visitas clínicas ao longo de 12 semanas. Os resultados do BFI demonstraram uma redução numérica no grupo da oxicodona PR/naloxona PR em comparação com a oxicodona sozinha em cada visita, que atingiu significado estatístico após uma semana () e após quatro semanas (). A diferença máxima na pontuação de BFI foi registada às quatro semanas: 45,4 só para oxicodona e 26,1 só com oxicodona PR/naloxona PR . Como mencionado acima, uma pontuação inferior a 28,8 representa a função intestinal normal e alterações de pelo menos 12 pontos são clinicamente significativas . Além disso, 30,2% do grupo da oxicodona PR/naloxona PR tomou laxantes em comparação com 54,4% dos que receberam oxicodona PR () . Estes benefícios parecem ser mantidos a longo prazo. Um estudo de rótulo aberto com oxicodona PR/naloxona PR revelou que a eficácia analgésica foi mantida durante 12 meses, enquanto o funcionamento intestinal melhorou durante o estudo de um ano. A pontuação média de BFI melhorou de 35,6 ± 27,74 na linha de base para 20,4 ± 23,68 aos 12 meses.
A combinação de oxicodona e naloxona está associada a uma série de efeitos adversos comuns, incluindo obstipação, náuseas, vómitos, diarreia, e dor abdominal. Em dois ensaios controlados aleatorizados, houve uma incidência ligeiramente maior de eventos adversos nos grupos PR/naloxona PR da oxicodona em comparação com os grupos PR da oxicodona: 63,1% versus 52,6% e 55,8% versus 53,0%, respectivamente . Löwenstein e colegas atribuíram a diferença de eventos adversos a uma maior incidência de dor abdominal no grupo de PR/naloxona PR oxicodona, possivelmente relacionada com o aumento da motilidade intestinal. Além disso, mais pacientes receberam oxicodona PR/naloxona PR (37,7%) do que oxicodona PR (29,6%). Meissner e colegas confirmaram a sugestão de que a naloxona foi responsável pelo aumento da incidência de eventos adversos . Pelo contrário, um estudo de controlo separado e aleatório relatou uma incidência igual de eventos adversos nos grupos oxicodona PR/naloxona PR e oxicodona PR . No entanto, em geral, os eventos adversos associados à oxicodona mais a naloxona tendem a ser leves a moderados e a incidência é frequentemente semelhante à do placebo . Vondrackova e colegas, por exemplo, relataram que 8,4% e 5,1% dos grupos oxicodona PR/naloxona PR e placebo, respectivamente, desenvolveram obstipação, enquanto que 6,5% e 7,0%, respectivamente, sofreram náuseas. A incidência de diarreia foi de 5,2% e 4,4%, respectivamente, nos grupos oxicodona PR/naloxona PR e placebo . No entanto, a oxicodona/naloxona está contra-indicada em doentes com deficiência hepática moderada a grave e deve ser usada com precaução em doentes com deficiência renal ou hepática ligeira. Os doentes com insuficiência renal grave requerem uma monitorização cuidadosa. A oxicodona PR/naloxona PR não é recomendada durante a gravidez ou lactação.
5.3.3. Alvimopan
Alvimopan é um antagonista dos receptores -opioides (PAMORA) de acção periférica que não atravessa a barreira hemato-encefálica. Estas propriedades permitem ao alvimopan bloquear os efeitos periféricos dos opiáceos no tracto gastrointestinal, sem inverter a analgesia mediada centralmente.
Os resultados iniciais da fase II do ensaio foram encorajadores e reportaram um aumento do peso das fezes e da incidência de movimentos intestinais eficazes (variando entre 68% a 100% para doses diferentes versus 30% para o grupo placebo). Além disso, houve uma diminuição na incidência de fezes duras (variando de 12% a 26% para o alvimopan versus 67% para o placebo) e de esforço. Do mesmo modo, um ensaio de fase IIb relatou um aumento significativo no número médio de movimentos intestinais espontâneos por semana no grupo alvimopan em comparação com o grupo placebo, +1,71 (95% CI 0,83-2,58) para o alvimopan 0,5 mg BID, +1,64 (0,88-2,40) para o alvimopan 1 mg QD, e +2,52 (1,40-3,64) para o alvimopan 1 mg BID . No entanto, os resultados não são consistentes entre todos os estudos. Um ensaio fase III de 485 pacientes relatou um aumento não significativo na proporção de pacientes com movimento intestinal espontâneo no grupo do alvimopan (63%) em comparação com o grupo do placebo (56%) . Outro estudo de doentes com dor crónica no cancro não encontrou qualquer aumento na frequência dos movimentos intestinais com doses de 0,5 mg a 1 mg duas vezes por dia . Como consequência destes dados decepcionantes da fase III, o desenvolvimento de alvimopan para tratar OIC foi interrompido .
5.3.4. Lubiprostone
Lubiprostone é um activador selectivo do canal 2 do cloro que actua localmente no intestino delgado levando a um aumento da secreção de fluidos e da motilidade intestinal. A sua eficácia no tratamento da OIC foi avaliada em dois ensaios da fase III. O primeiro ensaio relatou um aumento significativo dos movimentos intestinais espontâneos às oito semanas e também em geral durante todo o período de estudo de 12 semanas. O número médio de evacuações espontâneas por semana aumentou de 1,42 para 4,54 com lubrificiprostone e de 1,46 para 3,81 com placebo . No entanto, o segundo ensaio não mostrou um aumento significativo dos movimentos intestinais em resposta à lubiprostona, de acordo com a informação limitada disponível no website público do fabricante do medicamento . Os dados limitados que existem para este medicamento levaram à conclusão, através de uma meta-análise recente, que são necessários mais ensaios antes de se poder fazer uma recomendação definitiva sobre o uso de lubiprostone no OIC .
6. Conclusão
Embora aliviando a dor aguda e crónica grave não carcinogénica, os opiáceos estão subprescritos devido a preocupações com a dependência e os efeitos secundários . De facto, 80% dos pacientes que tomam opiáceos sofrem pelo menos um efeito secundário, incluindo a OIC, embora o grau de angústia mostre uma variação acentuada . No entanto, em alguns casos, as pessoas com OIBD grave limitam a utilização ou descontinuam opiáceos, para aliviar a dor e o desconforto adicionais associados ao OIBD .
A gestão OIC pode abranger abordagens não-farmacológicas e farmacológicas. Contudo, as medidas não farmacológicas por si só raramente controlam com sucesso os sintomas OIC, mas podem ser combinadas com opções farmacológicas. Actualmente, existe um consenso de que o tratamento laxativo deve começar com a terapia opióide e continuar durante todo o tratamento, embora isto não seja rotineiro. Mesmo quando são prescritos laxantes simultâneos, aproximadamente metade dos pacientes tratados para OIC não conseguem a melhoria desejada . Além disso, os laxantes não têm como alvo a causa subjacente da ligação de opióides OIC aos receptores do sistema entérico e, como tal, não são muito eficazes na gestão de OIC.
O fracasso da modificação do estilo de vida e da terapia laxativa agressiva para tratar os sintomas OIC levou ao desenvolvimento de formulações analgésicas que incluem antagonistas opióides de acção periférica. A utilização judiciosa das várias opções para gerir os antagonistas opióides deveria permitir que mais pacientes com dores graves não cancerosas beneficiassem da analgesia opióide.
Embora a segurança e eficácia dos antagonistas opióides tenham sido comprovadas em vários estudos, nenhum dos estudos anteriores estabeleceu uma melhoria na qualidade de vida com o aumento da passagem dos movimentos intestinais. Esta é uma deficiência significativa que precisa de ser tratada nos futuros estudos.
Conflito de Interesses
Anton Emmanuel serviu em conselhos consultivos para Mundipharma e Napp. Lalit Kumar não tem nenhum conflito de interesses a declarar. Chris Barker serviu em conselhos consultivos para Napp, Pfizer, Grunenthal, Lilly, Astra Zeneca, Astellas, e UCB e deu palestras para muitas destas organizações.
Acreditações
Este trabalho foi encomendado pela Napp Pharmaceuticals Limited que não contribuiu activamente para o conteúdo, mas foi revisto para uma exactidão científica. Os autores gostariam de agradecer a assistência da ROCK Comunicações Médicas na preparação deste trabalho. O projecto foi apoiado pelo National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.