Sensipar

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de acção

O receptor sensorial de cálcio na superfície da célula principal da glândula paratiróide é o principal regulador da síntese e secreção de PTH. Cinacalcet, o ingrediente activo em Sensipar, reduz directamente os níveis de PTH aumentando a sensibilidade do receptor sensorial de cálcio ao cálcio extracelular. A redução de PTH está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de cálcio.

Farmacodinâmica

Redução nos níveis de iPTH correlacionados com as concentrações plasmáticas de cinacalcet em pacientes com CKD. O nadir no nível de iPTH ocorre aproximadamente 2 a 6 horas após a dose, correspondendo com a concentração plasmática máxima (Cmax) de cinacalcete. Após as concentrações de cinacalcete em estado estacionário serem atingidas (o que ocorre dentro de 7 dias após a mudança de dose), as concentrações séricas de cálcio permanecem constantes durante o intervalo de dose em doentes com CKD.

Reduções em PTH estão associadas a uma diminuição da rotação óssea e fibrose óssea em pacientes com CKD em diálise e HPT secundário não controlado.

Farmacocinética

Absorção e Distribuição

Após administração oral de cinacalcet, o Cmax é alcançado em aproximadamente 2 a 6 horas. Cinacalcet Cmax e AUC(0-infinito) foram aumentados em 82% e 68%, respectivamente, após administração com uma refeição rica em gordura em comparação com o jejum em voluntários saudáveis. O Cmax e o AUC(0-infinite) de cinacalceta foram aumentados em 65% e 50%, respectivamente, quando a cinacalceta foi administrada com uma refeição pobre em gordura em comparação com o jejum.

Após absorção, as concentrações de cinacalceta diminuem de forma bifásica com uma meia-vida terminal de 30 a 40 horas. Os níveis de fármacos em estado estacionário são atingidos em 7 dias, e a taxa de acumulação média é de aproximadamente 2 com uma administração oral diária. O rácio médio de acumulação é de aproximadamente 2 a 5 com uma administração oral duas vezes por dia. A AUC e Cmax de cinacalcet aumentam proporcionalmente na gama de doses de 30 a 180 mg uma vez por dia. O perfil farmacocinético do cinacalceto não se altera com o tempo, com uma dose diária de 30 a 180 mg. O volume de distribuição é de aproximadamente 1000 L, indicando uma distribuição extensa. Cinacalcet é aproximadamente 93% a 97% ligado à(s) proteína(s) plasmática(s). A razão entre a concentração de cinacalcete sanguíneo e a concentração de cinacalcete plasmático é de 0,80 a uma concentração de cinacalcete sanguíneo de 10 ng/mL.

Metabolismo e Excreção

Cinacalcete é metabolizado por múltiplas enzimas, principalmente CYP3A4, CYP2D6, e CYP1A2. Após a administração de uma dose de 75 mg radiomarcada a voluntários saudáveis, o cinacalcet foi metabolizado via: 1) N-dealquilação oxidativa ao ácido hidrocinâmico e ácido hidroxi-hidrocinâmico, que são ainda metabolizados via β-oxidação e conjugação de glicina; o processo oxidativo de N-dealquilação também gera metabolitos que contêm o anel de naftaleno; e 2) oxidação do anel de naftaleno no fármaco de origem formando diidrodióis, que são ainda conjugados com ácido glucurónico. As concentrações plasmáticas dos principais metabolitos circulantes, incluindo os derivados do ácido cinâmico e os di-hidrodióis glucuronidados, excedem marcadamente as concentrações do fármaco pai. Os metabolitos do ácido hidrocinâmico e conjugados de glucuronetos têm uma actividade calcimimética mínima ou nula. A excreção renal dos metabólitos foi a principal via de eliminação da radioactividade. Aproximadamente 80% da dose foi recuperada na urina e 15% nas fezes.

Populações específicas

Age: População geriátrica

O perfil farmacocinético do cinacalceto em pacientes geriátricos (idade ≥ 65 anos, n = 12) é semelhante ao dos pacientes que têm < 65 anos de idade (n = 268) .

Age: População pediátrica

A farmacocinética do cinacalcet não foi estudada em pacientes < 18 anos de idade .

Imparidade hepática

A disposição de uma dose única Sensipar de 50 mg foi comparada entre pacientes com deficiência hepática e pacientes com função hepática normal. A exposição Cinacalcet (AUC(0-infinito)) foi comparável entre voluntários saudáveis e pacientes com deficiência hepática ligeira. No entanto, em pacientes com deficiência hepática moderada e grave (como indicado pelo método Child-Pugh), as exposições cinacalcet (AUC(0-infinito)) foram 2,4 e 4,2 vezes mais elevadas, respectivamente, do que as dos voluntários saudáveis. A meia-vida média do cinacalcete aumentou de 49 horas em voluntários saudáveis para 65 horas e 84 horas em doentes com deficiência hepática moderada e grave, respectivamente. A ligação proteica do cinacalcete não é afectada pela deficiência da função hepática .

Imparidade renal

O perfil farmacocinético de uma dose única de 75 mg de Sensipar em doentes com deficiência renal ligeira, moderada e grave, e nos doentes em hemodiálise ou diálise peritoneal é comparável ao dos voluntários saudáveis .

Interacções Drogas

Estudos in vitro indicam que o cinacalcet é um forte inibidor do CYP2D6, mas não um inibidor do CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4. Estudos in vitro de indução indicam que o cinacalceto não é um indutor de enzimas do CYP450. As tabelas 5 e 6 listam os resultados dos estudos in vivo de interacção droga-droga.

Tabela 5. Efeito das drogas co-administradas sobre o cinacalcet

Tabela 6. Efeito da co-administração cinacalcet sobre outros fármacos

Estudos Clínicos

Hiperparatiroidismo Secundário em Pacientes com Doença Renal Crónica em Diálise

Três 6 meses, estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de concepção semelhante foram realizados em doentes com CKD em diálise. Um total de 665 pacientes foram randomizados para a Sensipar e 471 pacientes para placebo. A idade média dos pacientes era de 54 anos, 62% eram homens, e 52% eram caucasianos. O nível médio de iPTH de base pela Nichols IRMA foi de 712 pg/mL, com 26% dos pacientes com um nível de iPTH de base > 800 pg/mL. A linha de base média do produto Ca x P era de 61 mg2/dL2 . A duração média da diálise antes da inscrição no estudo foi de 67 meses. Noventa e seis por cento dos doentes estavam em hemodiálise e 4% em diálise peritoneal. Na entrada do estudo, 66% dos pacientes estavam a receber esteróis de vitamina D e 93% estavam a receber aglutinantes de fosfato. Sensipar (ou placebo) foi iniciado com uma dose de 30 mg uma vez por dia e titulado a cada 3 ou 4 semanas até uma dose máxima de 180 mg uma vez por dia para atingir uma iPTH de ≤ 250 pg/mL. A dose não foi aumentada se um paciente tivesse alguma das seguintes substâncias: iPTH ≤ 200 pg/mL, soro de cálcio < 7,8 mg/dL, ou quaisquer sintomas de hipocalcemia. Se um paciente tivesse sintomas de hipocalcemia ou tivesse um soro de cálcio < 8,4 mg/dL, os suplementos de cálcio e/ou aglutinantes de fosfato à base de cálcio poderiam ser aumentados. Se estas medidas fossem insuficientes, a dose de vitamina D poderia ser aumentada. Aproximadamente 70% dos pacientes do braço Sensipar e 80% dos pacientes do braço placebo completaram os estudos de 6 meses. Na análise da eficácia primária, 40% dos pacientes no braço Sensipar e 5% dos pacientes tratados com placebo conseguiram um iPTH ≤ 250 pg/mL (p < 0,001) (Tabela 7, Figura 1). Estes estudos mostraram que a Sensipar reduziu a iPTH enquanto baixou os níveis de Ca x P, cálcio, e fósforo (Tabela 7, Figura 2). A dose mediana de Sensipar na conclusão dos estudos foi de 90 mg. Pacientes com doenças mais leves exigiam tipicamente doses mais baixas.

Resultados semelhantes foram observados quando o ensaio de iPTH ou biointact PTH (biPTH) foi utilizado para medir os níveis de PTH em pacientes com CKD em diálise; o tratamento com cinacalcet não alterou a relação entre iPTH e biPTH.

Tabela 7. Efeitos da Sensipar na iPTH, Ca x P, Cálcio sérico, e Soro Fósforo em 6-mês Estudos da Fase 3 (Pacientes em Diálise)

Figure 1. Média (SE) Valores iPTH (Estudos Pooled Fase 3)

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Dados são apresentados para os pacientes que completaram os estudos; Placebo (n = 342), Sensipar (n = 439).

Figure 2. Média (SE) Valores Ca x P (Estudos Pooled Fase 3)

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Dados são apresentados para os pacientes que completaram os estudos; Placebo (n = 342), Sensipar (n = 439).

Reduções em iPTH e Ca x P foram mantidas por até 12 meses de tratamento.

Sensipar diminuiu os níveis de iPTH e Ca x P independentemente da gravidade da doença (ou seja valor de iPTH de base), duração da diálise, e se foram ou não administrados esteróis de vitamina D. Aproximadamente 60% dos pacientes com níveis suaves (iPTH ≥ 300 a ≤ 500 pg/mL), 41% com moderados (iPTH > 500 a 800 pg/mL), e 11% com graves (iPTH > 800 pg/mL) o HPT secundário atingiu um valor médio de iPTH de ≤ 250 pg/mL. Os níveis de iPTH de plasma foram medidos utilizando o Nichols IRMA.

Carcinoma Parathyroid

Vinte e nove pacientes com Carcinoma Parathyroid foram inscritos num estudo de um único braço, com rótulo aberto. O estudo consistiu em duas fases, uma fase de dose-titração e uma fase de manutenção. Os doentes receberam inicialmente 30 mg de cinacalcet duas vezes por dia e depois foram titulados de 2 em 2 semanas a uma dose máxima de 90 mg quatro vezes por dia. O aumento da dose durante a fase de titulação de duração variável (2 a 16 semanas) continuou até a concentração sérica de cálcio ser ≤ 10 mg/dL (2,5 mmol/L), o paciente atingiu a dose mais alta possível, ou eventos adversos impediram novos aumentos da dose.

vinte e nove pacientes entraram no estudo. A exposição mediana ao cinacalcete foi de 229 dias (intervalo: 1 a 1051). Na linha de base a média (SE) do soro de cálcio era de 14,1 (0,4) mg/dL. No final da fase de titulação, o soro médio (SE) de cálcio era 12,4 (0,5) mg/dL, o que é uma redução média de 1,7 (0,6) mg/dL a partir da linha de base. A figura 3 ilustra o cálcio sérico médio (mg/dL) ao longo do tempo para todos os pacientes ainda em estudo em cada ponto de tempo desde o início da titulação até à visita de estudo da semana 80. A dose diária durante o estudo variou entre 30 mg duas vezes por dia a 90 mg quatro vezes por dia.

Figure 3. Valores de cálcio sérico em doentes com carcinoma paratiróide que recebem Sensipar na linha de base, titulação, e fase de manutenção

>p>>Valores de cálcio séricos em doentes com carcinoma paratiróide que recebem Sensipar na linha de base, titulação, e Fase de Manutenção – Ilustração

Patientes com Hipercalcemia devido a Hiperparatiroidismo Primário

Pacientes com hipercalcemia grave devido a HPT primário, que tinham falhado ou tinham contra-indicações à paratiroidectomia, participaram num estudo aberto de um único braço. O estudo consistiu em duas fases, uma fase de dose-titração e uma fase de manutenção. Neste ensaio, a hipercalcemia grave foi definida como um nível de soro de cálcio de rastreio > 12,5 mg/dL. Os doentes receberam inicialmente 30 mg de cinacalcet duas vezes por dia e depois foram titulados de 2 em 2 semanas a uma dose máxima de 90 mg 4 vezes por dia. O aumento da dose durante a fase de titulação de duração variável (2 a 16 semanas) continuou até a concentração sérica de cálcio ser ≤ 10 mg/dL (2,5 mmol/L), o paciente atingiu a dose mais alta possível, ou eventos adversos impediram novos aumentos da dose.

Pacienteseventeen entraram no estudo. A exposição mediana ao cinacalcete foi de 270 dias (intervalo: 32 a 1,105). Na linha de base, a média do soro (SE) de cálcio era de 12,7 (0,2) mg/dL. No final da fase de titulação o soro médio (SE) de cálcio era 10,4 (0,3) mg/dL, o que é uma redução média de 2,3 (0,3) mg/dL a partir da linha de base. A figura 4 ilustra o cálcio sérico médio (mg/dL) ao longo do tempo para todos os pacientes ainda em estudo em cada ponto de tempo, desde o início da titulação até à visita de estudo da semana 80. A dose diária durante o estudo variou de 30 mg duas vezes por dia a 90 mg quatro vezes por dia.

Figure 4. Cálcio Sérico Médio (SE) na Linha de Base, Fim da Titulação, e Visitas de Manutenção Programadas (Pacientes com HPT Primário Intra-rápido Grave)

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Sixty-seven pacientes com HPT primário que cumpriram os critérios para a paratiroidectomia com base no cálcio total sérico corrigido (> 11.3 mg/dL e ≤ 12,5 mg/dL ), mas que não puderam ser submetidos à paratiroidectomia participaram num estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Um total de 33 pacientes foram randomizados para a Sensipar e 34 pacientes randomizados para placebo. A idade média dos pacientes era de 72 anos, 52% eram do sexo feminino, 61% eram caucasianos, e 5% eram negros. O estudo começou com uma fase de titulação de 12 semanas, seguida por uma fase de avaliação da eficácia de 16 semanas. Cinacalcet foi iniciado com uma dose de 30 mg duas vezes por dia e titulado para manter uma concentração sérica total de cálcio corrigida dentro da gama normal. Durante o período de eficácia, uma percentagem significativamente mais elevada de pacientes tratados com Cinacalcet em comparação com os pacientes tratados com placebo alcançou uma concentração sérica total de cálcio total corrigida média (≤ 10.3 mg/dL , 75,8% vs 0%, p < 0,001) e ≥ 1 mg/dL decresceu em relação à linha de base na concentração sérica total corrigida média de cálcio (84,8% vs 5,9%, p < 0,001). A dose mediana de Sensipar na conclusão do estudo era de 60 mg/dia.