Soliris

Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden in anderen Abschnitten der Fachinformation ausführlicher behandelt:

• Schwere Meningokokken-Infektionen
• Andere Infektionen
• Überwachung von Krankheitsmanifestationen nach Absetzen von Soliris
• Thrombose Prävention und Management
• Infusionsreaktionen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Medikaments verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Meningokokken-Infektionen sind die wichtigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die Soliris erhalten, auftreten. In den klinischen Studien zu PNH traten bei zwei Patienten Meningokokken-Sepsis auf. Beide Patienten hatten zuvor einen Meningokokken-Impfstoff erhalten. In klinischen Studien bei Patienten ohne PNH trat bei einem ungeimpften Patienten eine Meningokokken-Meningitis auf. Eine Meningokokken-Sepsis trat bei einem zuvor geimpften Patienten in der retrospektiven aHUS-Studie während der Nachbeobachtungszeit auf.

PNH

Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Soliris bei 196 erwachsenen Patienten mit PNH im Alter von 18-85 Jahren wider, von denen 55% weiblich waren. Alle hatten Anzeichen oder Symptome einer intravaskulären Hämolyse. Soliris wurde in einer placebokontrollierten klinischen Studie (PNH-Studie 1, in der 43 Patienten Soliris und 44 Patienten Placebo erhielten), in einer einarmigen klinischen Studie (PNH-Studie 2) und in einer Langzeitverlängerungsstudie (E05-001) untersucht. 182 Patienten waren länger als ein Jahr exponiert. Alle Patienten erhielten das empfohlene Soliris-Dosierungsschema.

Tabelle 4 fasst die unerwünschten Wirkungen zusammen, die in der Soliris-Gruppe mit einer numerisch höheren Rate als in der Placebo-Gruppe und mit einer Rate von 5 % oder mehr bei den mit Soliris behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei 5 % oder mehr der mit Soliris behandelten Patienten mit PNH und häufiger als bei Placebo in der kontrollierten klinischen Studie berichtet wurden

In der placebokontrollierten klinischen Studie, traten schwerwiegende unerwünschte Reaktionen bei 4 (9%) Patienten unter Soliris und 9 (21%) Patienten unter Placebo auf. Zu den schwerwiegenden Reaktionen gehörten Infektionen und das Fortschreiten der PNH. In der Studie traten keine Todesfälle auf und kein Patient, der Soliris erhielt, erlebte ein thrombotisches Ereignis; ein thrombotisches Ereignis trat bei einem Patienten auf, der Placebo erhielt.

Bei 193 Patienten mit PNH, die in der einarmigen klinischen Studie oder in der Folgestudie mit Soliris behandelt wurden, waren die Nebenwirkungen ähnlich wie in der placebokontrollierten klinischen Studie. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen traten bei 16 % der Patienten in diesen Studien auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren: Virusinfektion (2%), Kopfschmerzen (2%), Anämie (2%) und Pyrexie (2%).

aHUS

Die Sicherheit der Soliris-Therapie bei Patienten mit aHUS wurde in vier prospektiven, einarmigen Studien untersucht, drei bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (Studien C08-002A/B, C08003A/B und C10-004), eine bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten (Studie C10-003) und eine retrospektive Studie (Studie C09-001r).

Die im Folgenden beschriebenen Daten stammen von 78 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit aHUS aus den Studien C08-002A/B, C08-003A/B und C10-004. Alle Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von Soliris. Der Median der Exposition betrug 67 Wochen (Bereich: 2-145 Wochen). Tabelle 5 fasst alle unerwünschten Ereignisse zusammen, die bei mindestens 10 % der Patienten in den Studien C08-002A/B, C08-003A/B und C10-004 zusammen gemeldet wurden.

Tabelle 5: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse pro Patient bei 10 % oder mehr erwachsenen und jugendlichen Patienten in den Studien C08-002A/B, C08-003A/B und C10-004 getrennt und insgesamt

In den Studien C08-002A/B, C08-003A/B und C10-004 zusammen traten bei 60% (47/78) der Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) auf. Die am häufigsten berichteten SAEs waren Infektionen (24%), Bluthochdruck (5%), chronisches Nierenversagen (5%) und Nierenfunktionsstörungen (5%). Fünf Patienten brachen Soliris aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab; drei aufgrund einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einer aufgrund einer neuen Diagnose von systemischem Lupus erythematodes und einer aufgrund einer Meningokokken-Meningitis.

In die Studie C10-003 wurden 22 pädiatrische und jugendliche Patienten eingeschlossen, von denen 18 Patienten weniger als 12 Jahre alt waren. Alle Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von Soliris. Die mediane Exposition betrug 44 Wochen (Bereich: 1 Dosis-87 Wochen).

Tabelle 6 fasst alle unerwünschten Ereignisse zusammen, die bei mindestens 10 % der in die Studie C10-003 aufgenommenen Patienten gemeldet wurden.

Tabelle 6: Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen pro Patient bei mindestens 10 % der in die Studie C10-003

In Studie C10-003, 59% (13/22) der Patienten erlebten ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE). Die am häufigsten berichteten SAEs waren Bluthochdruck (9%), virale Gastroenteritis (9%), Pyrexie (9%) und Infektionen der oberen Atemwege (9%). Ein Patient brach Soliris aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (schwere Unruhe) ab.

Die Analyse der retrospektiv erhobenen Daten zu unerwünschten Ereignissen von pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die in die Studie C09-001r (N=30) aufgenommen wurden, ergab ein Sicherheitsprofil, das dem in den beiden prospektiven Studien beobachteten ähnlich war. Die Studie C09-001r schloss 19 pädiatrische Patienten unter 18 Jahren ein. Insgesamt schien die Sicherheit von Soliris bei pädiatrischen Patienten mit aHUS, die an der Studie C09-001r teilnahmen, ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten. Die häufigsten (≥15 %) bei pädiatrischen Patienten aufgetretenen unerwünschten Ereignisse sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 15 % der Patienten unter 18 Jahren auftraten, die in die Studie C09-001r

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)

In einer 26-wöchigen placebokontrollierten Studie zur Bewertung der Wirkung von Soliris zur Behandlung von gMG (gMG-Studie 1) erhielten 62 Patienten Soliris in der empfohlenen Dosierung und 63 Patienten Placebo . Die Patienten waren zwischen 19 und 79 Jahre alt, und 66 % waren weiblich. Tabelle 8 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen aus der gMG-Studie 1, die bei ≥5 % der mit Soliris behandelten Patienten und mit größerer Häufigkeit als unter Placebo auftraten.

Tabelle 8: Unerwünschte Wirkungen, die bei 5 % oder mehr der mit Soliris behandelten Patienten in der gMG-Studie 1 und mit größerer Häufigkeit als bei Placebo aufgetreten sind.behandelten Patienten

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), die bei Soliris-behandelten Patienten in der Langzeitverlängerung der gMG-Studie 1 auftraten, Studie ECU-MG-302, auftraten und die nicht in Tabelle 8 enthalten sind, waren Kopfschmerzen (26%), Nasopharyngitis (24%), Durchfall (15%), Arthralgie (12%), Infektionen der oberen Atemwege (11%) und Übelkeit (10%).

Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD)

In einer placebokontrollierten Studie zur Bewertung der Wirkung von Soliris zur Behandlung von NMOSD (NMOSD-Studie 1) erhielten 96 Patienten Soliris in der empfohlenen Dosierung und 47 Patienten ein Placebo. Die Patienten waren zwischen 19 und 75 Jahre alt (Durchschnittsalter 44 Jahre), und 91 % waren weiblich. Tabelle 9 zeigt die häufigsten Nebenwirkungen aus der NMOSD-Studie 1, die bei ≥5 % der mit Soliris behandelten Patienten und mit größerer Häufigkeit als unter Placebo auftraten.

Tabelle 9: Unerwünschte Wirkungen, die bei 5 % oder mehr der mit Soliris behandelten Patienten in der NMOSD-Studie 1 und mit größerer Häufigkeit als bei Placebo aufgetreten sind.behandelten Patienten

Immunogenität

Wie bei allen Proteinen, gibt es ein Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung ist stark abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Assays. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, wie z. B. Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich des Auftretens von Antikörpern gegen Eculizumab in den unten beschriebenen Studien mit dem Auftreten von Antikörpern in anderen Studien oder zu anderen Produkten irreführend sein.

Die Immunogenität von Soliris wurde mit zwei verschiedenen Immunoassays zum Nachweis von Anti-Eculizumab-Antikörpern untersucht: Ein direkter Enzymimmunoassay (ELISA) mit dem Fab-Fragment von Eculizumab als Target wurde für die PNH-Indikation verwendet; und ein Elektro-Chemilumineszenz (ECL)-Bridging-Assay mit dem gesamten Eculizumab-Molekül als Target wurde für die Indikationen aHUS, gMG und NMOSD sowie für zusätzliche Patienten mit PNH verwendet. In der PNH-Population wurden Antikörper gegen Soliris bei 3/196 (2 %) Patienten mit dem ELISA-Assay und bei 5/161 (3 %) Patienten mit dem ECL-Assay nachgewiesen. In der aHUS-Population wurden Antikörper gegen Soliris bei 3/100 (3 %) Patienten unter Verwendung des ECL-Assays nachgewiesen. Bei keinem der 62 Patienten mit gMG wurden nach der 26-wöchigen aktiven Behandlung Antikörper gegen Soliris nachgewiesen. Bei zwei der 96 (2 %) mit Soliris behandelten Patienten mit NMOSD wurden während des gesamten Behandlungszeitraums Antikörper gegen Soliris nachgewiesen.

Ein ECL-basierter neutralisierender Assay mit einer niedrigen Sensitivität von 2 mcg/mL wurde durchgeführt, um neutralisierende Antikörper bei den 5 Patienten mit PNH, den 3 Patienten mit aHUS und den 2 Patienten mit NMOSD mit Anti-Eculizumab-Antikörper-positiven Proben mit dem ECL-Assay nachzuweisen. Zwei von 161 Patienten mit PNH (1,2 %) und 1 von 100 Patienten mit aHUS (1 %) und keiner der 96 Patienten mit NMOSD hatten niedrige positive Werte für neutralisierende Antikörper.

Es wurde keine offensichtliche Korrelation der Antikörperentwicklung mit dem klinischen Ansprechen beobachtet.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden während der Anwendung von Soliris nach der Zulassung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Soliris-Exposition herzustellen.

Tödliche oder schwerwiegende Infektionen

Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp unspecified

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation zu Soliris (Eculizumab)