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Tollwut ist eine tödliche Enzephalitis, die durch ein Lyssavirus verursacht wird, das hauptsächlich durch den Biss oder das Kratzen von terrestrischen Fleischfressern (hauptsächlich Haushunden) auf den Menschen übertragen wird. Das Auftreten klinischer Symptome und der Tod können zu 100 % durch eine adäquate Postexpositionsprophylaxe (PEP) einschließlich Impfstoffen und passiver Immunisierung mit Tollwut-Immunglobulinen verhindert werden (lesen Sie unser Krankheitsblatt). Heute erhalten 15 bis 29 Millionen tollwutexponierte Patienten pro Jahr die PEP, deren Bedingungen von der WHO im Jahr 2018 aufgrund der Expertise des Institut Pasteur aktualisiert wurden.

„Wenn es also heute Präventionsmaßnahmen zur Bekämpfung der Tollwut gibt, sind Angebot und Nachfrage in den Entwicklungsländern inkohärent. Die vorgeschlagenen Behandlungen werden nicht produziert oder sind vor Ort nicht verfügbar“, erklärt Félix Rey, Leiter der Abteilung für strukturelle Virologie am Institut Pasteur.

Der monoklonale Antikörper RVC20: ein Schlüsselwerkzeug zum Verständnis des Tollwutvirus

Das Tollwutvirus hat nur ein Glykoprotein (genannt G), das an seiner Oberfläche exponiert ist. Dieses Protein ist für den Eintritt des Virus in die menschliche Zelle verantwortlich und daher das einzige Ziel von neutralisierenden Antikörpern. Trotz seiner medizinischen Relevanz sind für das Oberflächenglykoprotein des Tollwutvirus keine Strukturdaten verfügbar.

„Hier berichten wir über die Struktur eines der potentesten und am breitesten neutralisierenden menschlichen monoklonalen Antikörper (mAb) mit dem Namen RVC20 im Komplex mit der Domäne von G, die er erkennt und bindet“, erklärt Hervé Bourhy, Leiter der Lyssavirus Epidemiology and Neuropathology Unit am Institut Pasteur.

Die Forscher haben die Kristallstruktur des RCV20-Antikörpers im Komplex mit seiner Zieldomäne, einer der wichtigsten antigenen Stellen des Tollwutvirus-Glykoproteins, beschrieben. Die Struktur zeigt, dass RVC20 hoch konservierte Merkmale des viralen Glykoproteins einbezieht, was seine breite Reaktivität unter den Virusstämmen erklärt.

„Wir zeigen weiter, dass der monoklonale Antikörper RVC20 die Membranfusion zwischen dem Virus und der Zelle blockiert“, sagt Hervé Bourhy. Der Antikörper blockiert daher das Eindringen des Virus in die Zelle und die weitere Ausbreitung des Virus im Körper des infizierten Wirts.

Neue Perspektiven für Prävention und Behandlung

„Unsere Studie hebt auch eine wichtige Schwachstelle an der Virionenoberfläche hervor und liefert ein mechanistisches Verständnis der hocheffizienten Tollwutvirus-Neutralisierung durch den Antikörper RVC20“, fasst Félix Rey zusammen. Die neuen Erkenntnisse aus dieser Studie könnten nicht nur für die mAb-basierte Prophylaxe genutzt werden, sondern auch für zukünftige therapeutische Anwendungen in Fällen, in denen das Virus bereits in das Nervensystem eingedrungen ist und für die es noch keine Heilung gibt. „Die Idee hinter diesen Studien ist, einen Ersatz für die eigentliche Post-Expositions-Prophylaxe zum Schutz vor Tollwut anbieten zu können“, schließt Félix Rey.