Analyse der Masern-Mumps-Röteln (MMR)-Titer von genesenen COVID-19-Patienten

DISKUSSION

Wir fanden, dass hohe Mumps-Titer (134 bis 300 AU/ml) von MMR-II-Impfungen nur bei Probanden mit asymptomatischen und funktionell immunen COVID-19-Fällen gefunden wurden. Probanden mit moderaten und schweren Fällen von COVID-19 hatten alle niedrige Mumps-Titerwerte (unter 75 AU/ml). Die signifikanten inversen Korrelationen, die wir in der MMR-II-Gruppe zwischen Mumps-Titern und Schweregrad sowie zwischen Mumps-Titern und Symptom-Scores beobachtet haben, weisen darauf hin, dass es einen Zusammenhang zwischen Mumps-Titern und COVID-19 gibt. Diese signifikante inverse Korrelation bestand in allen Altersgruppen. Im Gegensatz dazu wurden ähnliche Zusammenhänge für Masern- oder Röteln-Titer nicht festgestellt. Frühere Untersuchungen hatten eine mögliche Beziehung zwischen COVID-19 und Masern oder Röteln, zusätzlich zu Mumps, aufgrund der Sequenzhomologie mit SARS-CoV-2 nahegelegt (13). Unsere Befunde legen jedoch mehr Gewicht auf Mumps.

In der MMR-II-Gruppe gab es keine signifikanten Korrelationen zwischen Alter und Schweregrad oder Symptomscores und auch keine signifikanten Korrelationen zwischen Alter und Titerwerten. Die COVID-19-Schweregrade waren in allen Altersgruppen vertreten, was die Möglichkeit ausschließt, dass die von uns beobachteten inversen Korrelationen zwischen Mumps-Titern und Schweregrad durch das Alter der Studienteilnehmer oder altersassoziierte Faktoren wie die Prävalenz von Komorbiditäten verwirrt waren. Zum Beispiel waren drei Probanden in der MMR-II-Gruppe mit schweren Fällen 28 bis 33 Jahre alt und zeigten niedrige Mumps-Titer im Bereich von 0 bis 31,9 AU/ml, während drei andere Probanden in der MMR-II-Gruppe, die 38 bis 41 Jahre alt waren, funktionell immun waren, mit Mumps-Titern im Bereich von 120 bis 300 AU/ml. Diese Beobachtungen deuten entweder darauf hin, dass einige ältere Probanden in der MMR-II-Gruppe hohe Antikörperkonzentrationen von MMR-II-Impfungen, die sie als Kinder erhalten hatten, behalten haben, oder dass einige von ihnen als Erwachsene MMR-II-Auffrischungen erhalten haben. MMR II Auffrischungsimpfungen werden häufig an Personen, die zum Militär gehen, oder an Frauen im gebärfähigen Alter gegeben. Eine Einschränkung unserer Studie war, dass der nicht zufällige Auswahlprozess der Bewerber, der verwendet wurde, um eine große Vielfalt an Schweregraden über einen weiten Altersbereich zu gewährleisten, das Potenzial hatte, Verzerrungen einzuführen.

Obwohl unsere Studie keine Korrelation zwischen Röteln- oder Masern-Titern und dem COVID-19-Schweregrad zeigte, wenn ein Teil der Masern- oder Röteln-Antikörper gegen COVID-19 schützt, messen Masern- oder Röteln-Titer-Seropositivitäts-Tests möglicherweise nicht diese Antikörper-Isoformen. Während unsere Studie also einen klaren Beweis für einen Zusammenhang zwischen Mumps-Seropositivität und dem Schweregrad von COVID-19 liefert, schließen wir die Möglichkeit nicht aus, dass es Zusammenhänge zwischen Masern- oder Röteln-Seropositivität gibt, die noch nicht identifiziert wurden.

Zusammengenommen legen unser Befund, dass 14 Jahre das mittlere Alter ist, in dem Mumps-Titer unter 134 AU/ml fallen, und unser Befund, dass Mumps-Titer über diesem Wert (in der MMR-II-Gruppe) ausschließlich mit funktionell immunen und asymptomatischen Personen assoziiert waren, nahe, dass das Alter von 14 Jahren der Dreh- und Angelpunkt wäre, nach dem ein weiterer Abfall der Mumps-Titer mit einem starken Anstieg des altersbedingten Risikos eines COVID-19-positiven Testergebnisses oder eines symptomatischen Falls verbunden wäre. Die CDC-Daten, die wir überprüft haben, deuten in der Tat darauf hin, dass das Alter von 14 Jahren der Drehpunkt ist, an dem sowohl die Inzidenz von COVID-19-positiven Fällen als auch das Sterberisiko stark anzusteigen beginnen. Wir räumen ein, dass der starke Anstieg der Inzidenz von Fällen im Alter von 14 Jahren auch von anderen Faktoren beeinflusst werden kann; dennoch untermauert diese Assoziation die Hypothese, dass die MMR-II-induzierte Immunität ein wesentlicher Faktor für den Schutz geimpfter Kinder bis zum Alter von 14 Jahren vor COVID-19 sein kann, zusätzlich zum Schutz älterer Erwachsener mit adäquaten Mumps-Titern.

In den USA wurden 65 % mehr COVID-19-Fälle bei Säuglingen unter 12 Monaten diagnostiziert als bei Kindern im Alter von 2 Jahren. Die Zunahme der Fälle bei Säuglingen unter 12 Monaten könnte auch mit einem Zusammenhang zwischen MMR II und COVID-19 zusammenhängen, da Säuglinge ihre erste MMR II-Impfung erst im Alter von 12 bis 15 Monaten erhalten. Diejenigen Säuglinge, die geschützt sind, könnten durch transplazentar erworbene MMR-Antikörper geschützt sein, die bis zum Alter von 6 Monaten anhalten (14). Eine Studie in China unterstützte die altersabhängigen Assoziationen bei Kindern weiter. Während COVID-19-positive Kinder im Alter von 1 bis 15 Jahren in 3,1 % bis 6,5 % der Fälle asymptomatisch waren, waren Säuglinge im Alter von weniger als 1 Jahr in China nur in 1,9 % der Fälle asymptomatisch. Außerdem hatten Kinder in dieser chinesischen Studie, die zwischen 1 und 15 Jahren alt waren, nur in 0,7 % der Fälle eine kritische COVID-19-Erkrankung, während Kinder unter 1 Jahr in 1,9 % der Fälle eine kritische Erkrankung aufwiesen (15).

Das Fehlen einer Korrelation zwischen Mumps-Titern und Schweregrad oder Symptomwerten in der Vergleichsgruppe bedeutet nicht, dass die MMR II die einzige Quelle von Antikörpern ist, die einen Schutz gegen COVID-19 verleihen kann. Es ist möglich, dass der ursprüngliche MMR-Impfstoff, andere Kombinationsimpfstoffe, frühere monovalente Impfstoffe und frühere Infektionen mit Masern, Mumps und/oder Röteln ebenfalls einen gewissen Schutz vor COVID-19 bieten. Solche Assoziationen lassen sich jedoch möglicherweise nicht allein durch Titer-Tests nachweisen, da ältere Menschen mit natürlich erworbenen Mumps-, Masern- oder Röteln-Antikörpern in der Regel hohe Titerwerte für die gemessenen Antikörper aufweisen, die möglicherweise nicht die gleichen sind, die für den Schutz vor COVID-19 relevant sind. Solche hohen Titer sind meist ein Hinweis auf natürlich erworbene Antikörper, nicht auf solche aus Impfungen (16). Alle Titer korrelierten signifikant und positiv mit dem Alter in der Vergleichsgruppe, was darauf hindeutet, dass ältere Probanden eher Antikörper aus natürlichen Infektionen und nicht aus Impfungen hatten.

Da das Vorhandensein von hohen Mumps-Titern nicht auf einen Schutz vor COVID-19 bei Personen hindeutet, die nicht den MMR-II-Impfstoff erhalten haben, sollte MMR II, wenn es in einer Studie zur Evaluierung eines möglichen Schutzes gegen COVID-19 verabreicht wird, unabhängig vom Mumps-Titer oder einer anderen MMR-Titer-Seropositivität gegeben werden, insbesondere bei älteren Erwachsenen. Angesichts der Bedeutung unserer Ergebnisse in Bezug auf Mumps-Titer ist es auch wichtig zu betonen, dass die meisten MMR-Impfstoffe weltweit zwar die gleichen Stämme von Masern und Röteln verwenden wie MMR II von Merck, aber in den letzten Jahrzehnten mindestens 10 verschiedene Mumps-Stämme von anderen Herstellern von MMR verwendet wurden (17). Neben Jeryl Lynn sind die häufigsten Mumps-Stämme, die derzeit in Impfstoffen verwendet werden, die außerhalb der USA hergestellt werden, RIT 4385, Urabe und l-Zagreb.

Trotz der hohen MMR-Seropositivität vieler älterer Erwachsener durch natürlich erworbene Antikörper sind die zugrundeliegenden Antikörper, die gegen COVID-19 schützen können, möglicherweise nicht mehr ausreichend schützend. Außerdem sind mehrere verschiedene Wildtyp-Mumps-Stämme im Umlauf (18), und sollte sich der Jeryl-Lynn-Mumps-Stamm im MMR-II-Impfstoff als schützend gegen COVID-19 erweisen, bedeutet dies nicht, dass alle Mumps-Stämme schützend wären. Natürliche Infektionen, die zu lang anhaltenden, hohen Titern führten, waren oft ziemlich schwer und breit systemisch, was mehrere Runden der Affinitätsreifung verursachte. Dieses Niveau der Affinitätsreifung, das zu einer viel engeren Population stark erkannter Antigene führt, unterscheidet sich von der kurzen und begrenzten Replikation, die Impfstoffe bei der Erzeugung adaptiver Immunität bieten. Fortgeschrittene Testmethoden, wie z. B. VirScan, könnten möglicherweise definitivere Informationen liefern (19).

Während die von uns beobachteten Assoziationen zwischen MMR II und COVID-19 keinen Kausalitätsnachweis erbringen, stützen die signifikanten Assoziationen die Theorie, dass der MMR II-Impfstoff eine langfristige, kreuzprotektive Immunität gegen COVID-19 bieten kann. Ein möglicher Faktor für diesen Schutz ist die Sequenzhomologie zwischen Mumps- und Masernviren und den Fusionsproteinen von SARS-CoV-2 und/oder die 29%ige Aminosäuresequenzhomologie zwischen dem Rötelnvirus und der Macro (ADP-Ribose-1-Phosphatase)-Domäne von SARS-CoV-2 (13). Dies könnte ein Gedächtnis-Ziel für die adaptive Immunität darstellen, das zu einer schnellen, aber relativ schwachen, proinflammatorischen oder Suppressor/Regulator-Zytokin-Hochregulierung führt. Dies kann dann die frühe angeborene Immunaktivität und die Aktivität der invarianten T-Zellen modulieren und die B-Gedächtniszellen für die Antikörperproduktion vorbereiten. Es ist wahrscheinlich, dass die durch eine schwere klinische Infektion mit Röteln induzierte Immunität einen langlebigen Gedächtnispool von T-Zellen bereitstellt, der noch Jahre nach der Infektion reaktiviert werden kann. Impfstoff-induzierte Gedächtniszellen scheinen auch eine relativ lange Verweildauer im Körper zu haben, oft 7 Jahre oder mehr, wobei das Pockenimpfgedächtnis nachweislich mindestens 88 Jahre anhält (20).

Es gibt noch andere Möglichkeiten, wie der MMR II-Impfstoff gegen COVID-19 wirken kann. Attenuierte Lebendimpfstoffe induzieren Formen der unspezifischen, trainierten angeborenen Immunität, die gegen COVID-19 wirken können. Der Begriff „trainierte angeborene Immunität“ basiert auf Beobachtungen in verschiedenen Infektions- und Impfmodellen, die eine erhöhte Resistenz gegen Reinfektionen unabhängig von der Reaktivierung von Gedächtnis-Lymphozyten beschreiben, was zu der Hypothese führt, dass sich das angeborene Immunsystem durch zelluläre epigenetische Umprogrammierung an frühere Infektionen „erinnert“ (21). Studien zur trainierten angeborenen Immunität im Zusammenhang mit Mycobacterium bovis BCG haben ergeben, dass ein heterologer T-Zell-immunologischer Phänotyp zwischen 3 Monaten und 1 Jahr andauern kann und dass der heterologe Schutz gegen eine Infektion bis zu 5 Jahre anhalten kann (22, 23). Darüber hinaus haben neuere Berichte transgenerationale Effekte in Bezug auf das angeborene Immungedächtnis vorgeschlagen (24, 25). Selbst wenn man dies berücksichtigt, wird eine trainierte angeborene Immunität im Allgemeinen als reversibel und kürzerlebig angesehen als ein antigenspezifisches, adaptives Immungedächtnis (26).

Die Reaktivierung von T-Zellen tritt auf, wenn eine schwache bis moderate Affinitätsbindung im richtigen Kontext des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) auftritt und wird verstärkt, wenn eine lokale Aktivierung von NK-Zellen (oder anderen Interferon-produzierenden Zellen) im Infektionszielgewebe ausgelöst wird (27). Wir glauben, dass das epiphänomenale Modell, bei dem unterschiedlich assortierte MHC-Gene die Antwort steuern, nicht so wahrscheinlich ist wie das biologisch getriebene Modell einer low-level Kreuzreaktivierung von Gedächtniszellen in Kombination mit einer trainierten angeborenen Immunität. Dies liegt an der Verteilung der Individuen in der Population, die resistent sind. Auf Basis der Genverteilung folgt die Sortierung der MHC-Klasse-I- und -II-Allele in der US-Bevölkerung nicht dem hier beobachteten Populationssplit (28, 29).

Eine entsprechende, trainierte angeborene Immunantwort aufgrund der Exposition gegenüber früheren Lebendimpfstoffen wie MMR II, die die Symptome von COVID-19 verbessert, bietet ebenfalls eine attraktive, potenzielle Erklärung, da der Erfolg von SARS-CoV-2 größtenteils seiner Fähigkeit zugeschrieben wird, die frühen, antiviralen, angeborenen Immun-Clearance-Mechanismen zu umgehen und die angeborenen Immunantworten in späten Stadien der Infektion zu übertreiben, was zum Zytokinsturm führt, einer Schlüsselkomponente des COVID-19-bezogenen akuten Atemnotsyndroms (30, 31). Es ist bekannt, dass SARS-CoV2 die Interferonproduktion unterdrückt, sich der durch natürliche Killerzellen vermittelten Zytotoxizität entzieht und das NLRP3-Inflammasom überstimuliert, allesamt wesentliche antivirale Mechanismen der angeborenen Immunität, die auch in den Mechanismus der trainierten angeborenen Immunität einbezogen wurden (26). Die Exposition gegenüber starken bakteriellen oder viralen Impfstoffantigenen scheint auch metabolische Reprogrammierungsereignisse zu induzieren, die die Enzymaktivität und die Histonpackung modifizieren, um die Reaktion auf andere Herausforderungen zu verbessern, wobei ähnliche entzündliche und immunaktivierende Signalnetzwerke zum Einsatz kommen (32). Dementsprechend werden derzeit klinische Studien durchgeführt, um festzustellen, ob MMR II immuntolerante myeloid-derived suppressor cells induzieren kann, die eine Sepsis, das schwerste lebensbedrohliche Symptom einer COVID-19-Infektion, verhindern (33).

Wenn sich MMR II kurz- oder langfristig als wirksam gegen COVID-19 erweist, wird dies sicherlich Auswirkungen auf die prä- und postklinische Behandlung von COVID-19-Infektionen haben. Der Zusammenhang zwischen MMR II und COVID-19 sollte auch bei der Entwicklung und Prüfung monovalenter COVID-19-Impfstoffe berücksichtigt werden, da der frühere Immunstatus eines Patienten, einschließlich früherer Impfungen, bei der Bewertung der Krankheitsprävention berücksichtigt werden muss (34). Vorschläge für die weitere Forschung umfassen randomisierte kontrollierte klinische Studien zu MMR II, Untersuchungen von Anti-Mumps-Antikörpern zur Bewertung möglicher Effekte gegen SARS-CoV-2, die Verwendung einer größeren Stichprobengröße und die Verwendung von mehr prädiktiven Arten der Datenanalyse, um einen kausalen Zusammenhang zwischen verschiedenen Stufen der Immunität durch MMR II und der Schwere der COVID-19-Symptome herzustellen.