Anti-K1 (Kell)-Antikörper in der mütterlichen Muttermilch: Ein Fallbericht eines Neugeborenen mit multiplen intrauterinen Transfusionen und postnataler Exposition gegenüber Kell-Antikörpern in mütterlicher Muttermilch

Abstract

Hämolytische Erkrankungen des Fötus und des Neugeborenen sind ein häufiges Thema in der Neugeborenenmedizin, besonders bei Gelbsucht. Mütterliche Muttermilch bietet zahlreiche Vorteile für den Säugling, einschließlich Ernährung und immunologischer Faktoren. Hier stellen wir einen Säugling vor, der drei intrauterine Transfusionen wegen einer Anämie aufgrund von Anti-K1- (Kell), Anti-C- und Anti-E-Antikörpern erhielt und dessen mütterliche Muttermilch positiv auf Anti-Kell-Antikörper getestet wurde. Der Säugling benötigte eine weitere Transfusion im Alter von 4 Wochen wegen Anämie. Wir geben einen Überblick über die Pathophysiologie der Anti-Kell-Antikörper, die Immunologie der Muttermilch und die Überschneidung dieser beiden Themen.

1. Einleitung

Die Neonatologie ist unter den medizinischen Fachgebieten insofern einzigartig, als sie oft die Überschneidung mehrerer Bereiche der klinischen und Labormedizin darstellt, wie dieser Fall zeigt. Die hämolytische Erkrankung des Fötus und des Neugeborenen (HDFN) ist eine häufige Überlegung in der Medizin der Neugeborenen, besonders bei den Gelbsüchtigen. Es gibt viele Antikörper, die für HDFN verantwortlich sind, am bekanntesten ist Anti-RhD. Bald nach der Geburt beginnt die Mutter mit dem Abpumpen von Kolostrum und Muttermilch. Muttermilch hat zahlreiche Vorteile und ist eine wesentliche Quelle der Ernährung und des immunologischen Schutzes für das Neugeborene. Hier stellen wir die Überschneidung einer hämolytischen Erkrankung des Fötus und des Neugeborenen mit Muttermilch durch die Entdeckung von Anti-Kell-Antikörpern in der mütterlichen Muttermilchversorgung vor.

2. Fallbeschreibung

Die Mutter von Junge K. wurde wegen einer vorangegangenen dichorionischen diamniotischen Zwillingsschwangerschaft mit Absterben eines Zwillings in der 8. Schwangerschaftswoche und mütterlichen Anti-e-, Anti-K1 (Kell)- und Anti-C-Antikörpern, die während des pränatalen Antikörperscreens entdeckt wurden, an die maternale Fetalmedizin überwiesen. Der Vater wurde positiv auf das Kell-Antigen getestet. Die Flussgeschwindigkeit der mittleren Hirnarterie wurde mit wöchentlichen Ultraschalluntersuchungen überwacht. Die mütterlichen Anti-K1-Titer waren in der 22. Schwangerschaftswoche positiv (Titer von 2048 mit einem Wert von 99), in der 28. Schwangerschaftswoche (Titer von 1024 mit einem Wert von 103) und in der 31. In der 25. Schwangerschaftswoche betrug die systolische Spitzengeschwindigkeit der mittleren Hirnarterie 72,08 cm/Sekunde und es wurde eine periumbilikale Transfusion mit gepackten roten Blutkörperchen vom Typ O, Rh-positiv, K1-, C- und e-Antigen-negativ, leukoreduziert, CMV-sicher, Sichelzellen-negativ, bestrahlt und gewaschen durchgeführt. Die Ultraschallüberwachung wurde auf zweiwöchentliche Messungen der Flussgeschwindigkeit der mittleren Hirnarterie erhöht. Eine zweite und dritte Transfusion waren in der 28. und 31. Schwangerschaftswoche erforderlich. Bis zur 34. Schwangerschaftswoche blieb die Flussgeschwindigkeit der mittleren Hirnarterie mit 63,8 cm/Sekunde erhöht. Nach einer Behandlung mit Betamethason (Kortikosteroiden) wurde das Kind in der 35. SSW per Kaiserschnitt entbunden. Auf keinem der pränatalen Ultraschallaufnahmen gab es Hinweise auf einen fetalen Hydrops.

Das Kind musste bei der Geburt nicht reanimiert werden. Die Apgar-Werte lagen bei 8 und 9 nach 1 bzw. 5 Minuten. Das Geburtsgewicht betrug 2,3 Kilogramm. Sein anfänglicher Hämatokrit lag bei 44% mit einer Retikulozytenzahl von 1,9%. Die Blutgruppe der Mutter war O+, ebenso die des Säuglings. Der direkte Antiglobulintest bei der Geburt des Babys war positiv für Anti-Kell- und Anti-C-Antikörper. Sein Gesamtbilirubin lag im Alter von 12 Stunden bei 7,46 mg/dL, ohne direktes Bilirubin, und es wurde eine Phototherapie begonnen. Das Gesamtbilirubin bei der Nachuntersuchung im Alter von 24 Stunden betrug 7,24 mg/dL und 5,95 mg/dL im Alter von 36 Stunden. Die Phototherapie wurde nach 36 Stunden gestoppt und das Nachbeobachtungs-Gesamtbilirubin blieb mit 6,95 mg/dL für das Alter akzeptabel. Das Gesamtbilirubin erreichte am vierten Lebenstag einen Spitzenwert von 13,19 mg/dL.

Die enterale Ernährung begann am zweiten Lebenstag, als festgestellt wurde, dass eine Austauschtransfusion nicht notwendig sein würde. Die anfängliche Fütterung mit 22 Kalorien pro Unze Frühgeborenennahrung wurde fortgesetzt, bis die Mutter in der Lage war, abzupumpen und kurz darauf mit der Brustfütterung zu beginnen. Nachdem die Zustimmung eingeholt worden war, wurde die Muttermilch getestet und als positiv für Anti-Kell-Antikörper bestätigt, aber nicht auf andere Antikörper getestet.

Im Alter von 4 Wochen wurde er in der Hämatologie wegen eines abnormalen Neugeborenen-Screens mit Hämoglobin FS untersucht. Bei diesem Besuch fiel bei der körperlichen Untersuchung eine deutliche Blässe der Bindehaut auf, aber keine Gelbsucht an den Schleimhäuten, der Sklera oder der Haut. Bei den Laboruntersuchungen war er anämisch (Hämoglobin 6,0 g/dL und 10,8 % Retikulozytenzahl). Sein Antikörperscreening war erneut positiv, wobei sein Plasma Anti-C-Antikörper und das Erythrozyteneluat Anti-C- und Anti-Kell-Antikörper aufwies. Ihm wurden 50 ml gepackte rote Blutkörperchen transfundiert. Bis zu diesem Zeitpunkt hatte die Mutter ihn alle 3 Stunden mit etwa 3 Unzen gestillt. Die Nachuntersuchungen 4, 8 und 16 Wochen nach der Transfusion ergaben ein Hämoglobin von 8,7 g/dL mit einer Retikulozytenzahl von 3,2 %, ein Hämoglobin von 10,2 g/dL mit einer Retikulozytenzahl von 3,1 % und ein Hämoglobin von 9,7 g/dL mit einer Retikulozytenzahl von 3,5 %. Zwischen 8 und 16 Wochen nach der Transfusion stellte die Mutter ihn auf künstliche Säuglingsnahrung um.

3. Diskussion

Die hämolytische Erkrankung des Fötus und des Neugeborenen (ursprünglich als hämolytische Erkrankung des Neugeborenen bezeichnet) wurde erstmals klinisch von Levine et al. 1941 in Bezug auf die Rh-Gruppe beschrieben. Seitdem wurden auch andere Antigene mit der hämolytischen Erkrankung in Verbindung gebracht. Das Kell-Antigen der Erythrozyten umfasst 24 verschiedene Mitglieder, wobei mindestens acht Antigene mit hämolytischen Erkrankungen des Fötus und des Neugeborenen (HDFN) assoziiert sind, wobei das K1-Antigen häufig mit schweren Erkrankungen assoziiert ist. Das Kell-Antigen wird im Knochenmark und in der fetalen Leber exprimiert und nur auf Vorläuferzellen und reifen roten Blutkörperchen exprimiert. Das K1-Antigen wird insbesondere bei 9 % der kaukasischen Bevölkerung und 2 % der afroamerikanischen Bevölkerung gefunden.

Anti-Kell-Antikörper werden zu einem besonderen Problem, wenn die Mutter sensibilisiert ist und das Baby das Antigen exprimiert. Die Inzidenz der mütterlichen Anti-Kell-Antikörper wird mit 1/1.000 Schwangerschaften angegeben. Bei dreizehn Schwangerschaften mit einer Kell-sensibilisierten Mutter und einem Kell-positiven Säugling hatten fünf (38 %) einen schlechten Ausgang, und bei achtzehn Schwangerschaften mit betroffenen Kell-sensibilisierten Müttern und Kell-positiven Säuglingen wiesen zehn (55 %) eine mittelschwere bis schwere Erkrankung auf . Die Mutter kann durch zwei vorherrschende Mechanismen für das Kell-Antigen sensibilisiert werden: Transfusion von einem Kell-positiven Spender oder durch fetale Blutung von Kell-positivem Blut in den mütterlichen Kreislauf. Eine transplazentare Sensibilisierung trat in fast der Hälfte (51 %) einer Serie von 65 Schwangerschaften auf, wobei 45 % eine Vorgeschichte mit mütterlicher Transfusion hatten.

Die Art der Anämie, wenn Kell-Antigene vorhanden sind, unterscheidet sich von dem klassischeren Szenario mit Anti-RhD-Isoimmunisierung. Die Anti-RhD-Isoimmunisierung ist durch eine extravaskuläre Hämolyse gekennzeichnet, nachdem mütterliche IgG-Antikörper fremde fetale Antigene markieren und sie so zu primären Zielen für Milzmakrophagen machen, die die roten Blutkörperchen extravaskulär hämolysieren . Bei der Anti-RhD-Isoimmunisierung gibt es die typische inverse Beziehung zwischen der Retikulozytenzahl und dem Hämoglobin, die für die Anti-Kell-Isoimmunisierung nicht charakteristisch ist.

Die Anämie bei der Anti-Kell-Isoimmunisierung scheint eine Kombination aus der Zerstörung früher roter Blutkörperchen und der Unterdrückung der Produktion roter Blutkörperchen zu sein. Anti-Kell-Antikörper hemmen spezifisch die Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen, da das Antigen charakteristischerweise auf unreifen roten Blutkörperchen exprimiert wird . Dies wird klinisch durch eine Suppression der Erythrozytenaktivität unterstützt. Bei der Anti-Kell-Isoimmunisierung kommt es zu einer verminderten Retikulozytose und Erythroblastose mit niedrigerem Fruchtwasserbilirubin im Vergleich zur Anti-D-Gruppe . Doppler-Ultraschall wird zur nicht-invasiven Überwachung der fetalen Anämie eingesetzt, mit anschließenden intrauterinen Bluttransfusionen als Rettungstherapie bei Bedarf.

Muttermilch hat zahlreiche Vorteile für das Neugeborene, indem sie optimale Proteine und Fette für die Gewichtszunahme, neuronale Faktoren für die Gehirnentwicklung, Faktoren für das Wachstum und die Reparatur des Darms und Antikörper für die Immunentwicklung liefert. Der vorherrschende Antikörper im Kolostrum (>90%) und später in der Muttermilch ist sekretorisches IgA, gefolgt von IgM und IgG . Verschiedene Klassen von Antikörpern erfüllen unterschiedliche Aufgaben im Immunsystem und lösen auch unterschiedliche Reaktionen im Körper aus. IgG-Antikörper sind in der Gebärmutter lebenswichtig für die Entwicklung eines robusten Immunsystems, da diese Antikörper leicht die Plazenta passieren und die Immunität in den ersten Monaten des Lebens eines Neugeborenen stärken. Sekretorisches IgA ist ein Antikörper, der von der Mutter als Reaktion auf Antigene produziert wird, die ihr im Darmlumen präsentiert werden, und der schließlich über die enteromammäre Verbindung durch die Muttermilch an das Neugeborene weitergegeben wird.

Der Anti-Kell-Antikörper besteht überwiegend aus IgG und sollte daher im Kolostrum und der frühen Muttermilch vorhanden sein. Während die relativen Anteile der Immunglobuline ziemlich konstant bleiben, fällt die absolute IgG-Belastung wahrscheinlich auf einen Tiefpunkt zwischen 1 und 2 Wochen postpartal, wobei die Werte danach konstant bleiben. Der Wert dieses Rückgangs scheint variabel zu sein, aber in Studien wurden signifikante Rückgänge von 90 % nachgewiesen. Eine andere Studie zeigte jedoch, dass die IgG-Spiegel nach der Geburt nicht abfallen, sondern konstant bleiben. Das mütterliche Kolostrum wurde in diesem Fall positiv auf Anti-Kell-Antikörper getestet. Leider wurden weder serielle Antikörpertiter der Muttermilch gemessen noch wurde eine gepaarte mütterliche Serumprobe eingesandt. Während der Untersuchung zeigte eine Literaturrecherche, dass Anti-Kell-Antikörper auch in der Muttermilch von Mäusen gefunden wurden.

Die „physiologische“ Anämie des Neugeborenen tritt typischerweise im Alter von 6 Wochen bei Frühgeborenen auf (7-10 g/dL) . Der direkte Coombs-Test dient zur Beantwortung der Frage: Ist IgG oder Komplement an die Erythrozytenmembran des Patienten gebunden? Der indirekte Coombs-Test dient zum Nachweis von Antikörpern in den Seren des Patienten unter Verwendung von Erythrozyten mit bekannten Antigenen auf ihrer Oberfläche . Aus seinen Laborbefunden ergeben sich mehrere Fragen: Können wir seine Anämie auf eine Anti-C-Hämolyse zurückführen? Ist die Unterdrückung der Erythroblastose auf Anti-Kell zurückzuführen? Sind Anti-C und Anti-Kell zusammen? Oder liegt eine Konstellation von physiologischer Anämie gekoppelt mit Anti-C- und Anti-Kell-Antikörpern vor? Ist das positive direkte Coombs-Ergebnis eine Funktion der fortgesetzten Expression über die mütterliche Muttermilch oder misst der Test rote Blutkörperchen, die in utero markiert wurden?

Angesichts der oben erwähnten Hinweise, dass Anti-Kell eine tiefgreifende Retikulozytopenie induziert, ist seine Rolle in diesem klinischen Szenario schwer zu klären, da seine Retikulozytenzahl 10,8% betrug. Anti-C-Antikörper sind vom Rhesus-Typ und würden als solche eine extravaskuläre Hämolyse induzieren. Die visuelle Beurteilung der Gelbsucht kann sehr genau sein, um eine signifikante Hyperbilirubinämie auszuschließen, aber nicht, um die Serumspiegel zu beurteilen, wenn eine Hyperbilirubinämie vorliegt. Leider wurde das Serumbilirubin bei der hämatologischen Untersuchung nicht bestimmt, aber die körperliche Untersuchung war beruhigend genug, um diese Maßnahme nicht anzuordnen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Anti-Kell-Antikörper in der Muttermilch vorhanden waren, was die Beobachtung von Santhanakrishnan et al. weiter bestätigt. Zukünftige Richtungen könnten die seriellen Titer dieser Antikörper in der Muttermilch in Verbindung mit den mütterlichen Serumtitern untersuchen. Hämoglobin und Bilirubin des Säuglings könnten ebenfalls gleichzeitig gemessen werden, um festzustellen, ob eine Anämie oder Hämolyse vorliegt. Dieser Patient unterstreicht erneut, dass Muttermilch eine immunologisch reichhaltige Nahrungsquelle ist, die als Übergang vom intrauterinen zum extrauterinen Leben dient.

Abkürzungen

Konkurrierende Interessen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

Beiträge der Autoren

Patrick DeMoss formulierte die Fragestellung, entwarf das erste Manuskript und genehmigte das endgültige Manuskript in der eingereichten Form. Mohamed Asfour führte die Blutbankuntersuchungen durch, überprüfte und überarbeitete das Manuskript und genehmigte das endgültige Manuskript in der vorgelegten Form. Kelly Hersey diente als behandelnde Ärztin, überprüfte und überarbeitete das Manuskript und genehmigte das endgültige Manuskript in der eingereichten Fassung.