Przeciwciało anty-K1 (Kell) wyrażone w mleku matki: A Case Report of a Neonate with Multiple Intrauterine Transfusions and Postnatal Exposure to Kell Antibody in Maternal Breastmilk

Abstract

Hemolytic disease of the fetus and newborn is a common consideration in newborn medicine, especially among the jaundiced. Mleko matki dostarcza niemowlęciu wielu korzyści, w tym żywieniowych i immunologicznych. Przedstawiamy przypadek niemowlęcia, które otrzymało trzy transfuzje wewnątrzmaciczne z powodu niedokrwistości wtórnej do przeciwciał anty-K1 (Kell), anty-C i anty-E, a u którego mleko matki wykazało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-Kell. W 4 tygodniu życia niemowlę wymagało kolejnej transfuzji z powodu niedokrwistości. Omawiamy patofizjologię przeciwciał anty-Kell, immunologię mleka kobiecego oraz skrzyżowanie tych dwóch tematów.

1. Wprowadzenie

Neonatologia jest bardziej wyjątkowa wśród dziedzin medycyny, ponieważ często ilustruje przecięcie kilku dziedzin medycyny klinicznej i laboratoryjnej, jak pokazuje ten przypadek. Choroba hemolityczna płodu i noworodka (HDFN) jest częstym problemem w medycynie noworodka, szczególnie wśród osób z żółtaczką. Istnieje wiele przeciwciał odpowiedzialnych za HDFN, najbardziej znane są anty-RhD. Wkrótce po urodzeniu matka zaczyna odciągać siarę i mleko matki. Mleko matki ma wiele zalet i jest podstawowym źródłem pożywienia i ochrony immunologicznej dla noworodka. Tutaj przedstawiamy skrzyżowanie choroby hemolitycznej płodu i noworodka z mlekiem matki poprzez odkrycie przeciwciała anty-Kell w dostarczanym mleku matki.

2. Opis przypadku

Matka chłopca K została skierowana do Maternal Fetal Medicine z powodu wcześniejszej ciąży bliźniaczej dichorionowej diamniotycznej ze zgonem jednego bliźniaka w 8 tygodniu ciąży i matczynymi przeciwciałami anty-E, anty-K1 (Kell) i anty-C wykrytymi podczas prenatalnego badania przeciwciał. U ojca stwierdzono dodatni wynik testu na obecność antygenu Kell. Prędkość przepływu w tętnicy środkowej mózgu była monitorowana cotygodniowymi badaniami ultrasonograficznymi. Miano matczynych przeciwciał anty-K1 było pozytywne w 22 tygodniu ciąży (miano 2048 z wynikiem 99), w 28 tygodniu ciąży (miano 1024 z wynikiem 103) i w 31 tygodniu ciąży (miano 1024 z wynikiem 103). W 25 tygodniu ciąży szczytowa prędkość skurczowa tętnicy środkowej mózgu wynosiła 72,08 cm/s, a do przetoczeń okołopępowinowych użyto koncentratu krwinek czerwonych grupy O, Rh dodatnich, K1-, C- i e-antygenu, bez leukoredukcji, bez CMV, bez komórek sierpowatych, bez napromieniania. Monitorowanie ultrasonograficzne zwiększono do cotygodniowych pomiarów prędkości przepływu w tętnicy środkowej mózgu. Druga i trzecia transfuzja były wymagane w 28 i 31 tygodniu ciąży. W 34 tygodniu ciąży prędkość przepływu w tętnicy środkowej mózgu była nadal podwyższona i wynosiła 63,8 cm/sekundę. Po podaniu betametazonu (kortykosteroidów) dziecko urodziło się przez planowe cięcie cesarskie w 35 tygodniu ciąży. W żadnym z prenatalnych badań ultrasonograficznych nie stwierdzono wodogłowia płodu.

Niemowlę nie wymagało resuscytacji po urodzeniu. Apgary wynosiły 8 i 9 odpowiednio po 1 i 5 minutach. Waga urodzeniowa wynosiła 2,3 kilograma. Jego hematokryt początkowy wynosił 44%, a liczba retikulocytów 1,9%. Grupa krwi matki wynosiła O+, podobnie jak niemowlęcia. Bezpośredni test antyglobulinowy wykonany po urodzeniu dziecka był pozytywny dla przeciwciał anty-Kell i anty-C. Jego bilirubina całkowita wynosiła 7,5 kg. W 12. godzinie życia stężenie bilirubiny całkowitej wynosiło 7,46 mg/dl, przy braku bilirubiny bezpośredniej, i rozpoczęto fototerapię. Bilirubina całkowita w 24 godzinie życia wynosiła 7,24 mg/dl, a w 36 godzinie życia 5,95 mg/dl. Fototerapię przerwano po 36 godzinach, a kontrolna bilirubina całkowita pozostała na poziomie akceptowalnym dla wieku i wynosiła 6,95 mg/dl. Bilirubina całkowita osiągnęła szczytową wartość 13,19 mg/dl w czwartej dobie życia.

Żywienie enteralne rozpoczęto w drugiej dobie życia, kiedy ustalono, że transfuzja wymienna nie będzie konieczna. Początkowe karmienie 22 kaloriami na uncję preparatu dla wcześniaków było kontynuowane do momentu, gdy matka była w stanie odciągnąć pokarm i rozpocząć karmienie piersią wkrótce potem. Po uzyskaniu zgody, mleko matki zostało przebadane i potwierdziło wynik pozytywny na obecność przeciwciał anty-Kell, ale nie zostało przebadane na obecność innych przeciwciał.

W wieku 4 tygodni był widziany na hematologii z powodu nieprawidłowego badania noworodka wykazującego hemoglobinę FS. Podczas tej wizyty w badaniu fizykalnym stwierdzono znaczną bladość spojówek, ale nie zaobserwowano żółtaczki na błonach śluzowych, twardówce ani skórze. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono u niego anemię (hemoglobina 6,0 g/dl i liczba retikulocytów 10,8%). Badanie przeciwciał ponownie dało wynik pozytywny: w osoczu stwierdzono przeciwciała anty-C, a w eluacie z krwinek czerwonych – przeciwciała anty-C i anty-Kell. Przetoczono mu 50 cm3 koncentratu krwinek czerwonych. Do tego momentu matka karmiła go piersią w ilości 3 uncji co 3 godziny. Kontrolne badania laboratoryjne w 4, 8 i 16 tygodniu po transfuzji wykazały odpowiednio: hemoglobinę 8,7 g/dl z liczbą retikulocytów 3,2%, hemoglobinę 10,2 g/dl z liczbą retikulocytów 3,1% oraz hemoglobinę 9,7 g/dl z liczbą retikulocytów 3,5%. Między 8 a 16 tygodniem po transfuzji matka przestawiła go na karmienie mieszanką.

3. Dyskusja

Choroba hemolityczna płodu i noworodka (pierwotnie określana jako choroba hemolityczna noworodka) została po raz pierwszy opisana klinicznie przez Levine i wsp. w 1941 roku w odniesieniu do grupy Rh . Od tego czasu inne antygeny zostały powiązane z chorobą hemolityczną. Antygen Kell krwinek czerwonych obejmuje 24 różnych członków, z co najmniej ośmioma antygenami związanymi z chorobą hemolityczną płodu i noworodka (HDFN), z antygenem K1 często związanym z ciężką chorobą. Antygen Kell jest wyrażony w szpiku kostnym i wątrobie płodu i wyrażone tylko na progenitorowych i dojrzałych krwinek czerwonych . Antygen K1, w szczególności, znajduje się w 9% populacji kaukaskiej i 2% populacji afroamerykańskiej .

Przeciwciała anty-Kell stają się szczególnym problemem, jeśli matka jest uczulony i dziecko jest wyrażanie antygenu. Częstość występowania matczynych przeciwciał anty-Kell jest zgłaszana na 1/1,000 ciąż . W trzynastu ciążach z uczuloną na Kell matką i Kell-dodatnim niemowlęciem, pięć (38%) miało słabe wyniki, a w osiemnastu ciążach z dotkniętymi Kell uczulonymi matkami i Kell-dodatnimi niemowlętami, dziesięć (55%) wyświetlało umiarkowaną do ciężkiej choroby. Matka może być uczulona na antygen Kell przez dwa dominujące mechanizmy: transfuzję od dawcy Kell-dodatniego lub przez krwotok płodowy z krwi Kell-dodatniej do krążenia matki. Uczulenie przezłożyskowe wystąpiło w prawie połowie (51%) serii 65 ciąż, przy czym 45% miało historię transfuzji matki .

Natura niedokrwistości, gdy antygeny Kell są obecne, różni się od bardziej klasycznego scenariusza z izoimmunizacją anty-RhD . Izoimmunizacja anty-RhD charakteryzuje się hemolizą pozanaczyniową, po tym jak matczyne przeciwciała IgG znakują obce antygeny płodowe, czyniąc je pierwszorzędowymi celami dla makrofagów śledziony, które hemolizują krwinki czerwone pozanaczyniowo. W izoimmunizacji anty-RhD występuje typowa odwrotna zależność między liczbą retikulocytów a hemoglobiną, która nie jest charakterystyczna dla izoimmunizacji anty-Kell .

Niedokrwistość z izoimmunizacji anty-Kell wydaje się być połączeniem zniszczenia wczesnych czerwonych krwinek i tłumienia produkcji czerwonych krwinek. Przeciwciała anty-Kell specyficznie hamują progenitory krwinek czerwonych, ponieważ antygen jest charakterystycznie wyrażony na niedojrzałych krwinkach czerwonych. Jest to poparte klinicznie przez tłumienie aktywności czerwonych krwinek. W izoimmunizacji anty-Kell występuje zmniejszona retikulocytoza i erytroblastoza z niższą bilirubiną w płynie owodniowym w porównaniu z grupą anty-D. Ultrasonografia dopplerowska jest używana do nieinwazyjnego monitorowania niedokrwistości płodu, z późniejszymi wewnątrzmacicznymi transfuzjami krwi jako terapią ratunkową w razie potrzeby.

Mleko matki ma liczne korzyści dla noworodka poprzez dostarczanie optymalnej ilości białka i tłuszczu do przyrostu masy ciała, czynników neuronalnych do rozwoju mózgu, czynników do wzrostu i naprawy jelit oraz przeciwciał do rozwoju odporności. Dominującym przeciwciałem w siarze (>90%), a później w mleku matki jest wydzielnicza IgA, a następnie IgM i IgG . Różne klasy przeciwciał pełnią odmienne role w układzie odpornościowym, a także wywołują różne reakcje w organizmie. Przeciwciała IgG są niezwykle ważne dla rozwoju silnego układu odpornościowego in utero, ponieważ łatwo przechodzą przez łożysko i wzmacniają odporność przez kilka pierwszych miesięcy życia noworodka. Wydzielnicze IgA jest przeciwciałem produkowanym przez matkę w odpowiedzi na antygeny prezentowane jej w świetle jelita, a następnie ostatecznie przekazywane noworodkowi przez mleko matki za pośrednictwem połączenia enteromarmurowego .

Przeciwciało anty-Kell jest w przeważającej mierze IgG i w konsekwencji powinno być obecne w siarze i wczesnym mleku matki. Podczas gdy względne proporcje immunoglobulin pozostają dość stałe, bezwzględny ładunek IgG prawdopodobnie spada do nadiru między 1 a 2 tygodniem po porodzie, a następnie poziomy są stałe. Wartość tego spadku wydaje się być zmienna, ale w badaniach wykazano znaczne spadki rzędu 90%. Jednak w innym badaniu nie wykazano spadku poziomu IgG po porodzie, a zamiast tego utrzymywał się on na stałym poziomie. Siara matki w tym przypadku była pozytywna dla przeciwciał anty-Kell. Niestety, seryjne miana przeciwciał w mleku matki nie zostały zmierzone, ani nie przesłano sparowanej próbki surowicy matki. Przy trwających badaniach, przegląd literatury wykazał, że przeciwciała anty-Kell zostały wykryte również w mleku mrówek .

„Fizjologiczna” niedokrwistość noworodków jest zwykle widoczna w wieku 6 tygodni u wcześniaków (7-10 g/dL). Bezpośredni test Coombsa jest używany do odpowiedzi na następujące pytanie: czy IgG lub dopełniacz są związane z błoną komórkową krwinek czerwonych pacjenta? Pośredni test Coombsa jest używany do wykrywania przeciwciał w surowicy pacjenta poprzez użycie czerwonych krwinek ze znanymi antygenami na ich powierzchni. Na podstawie wyników badań laboratoryjnych pacjenta nasuwa się kilka pytań: czy możemy przypisać jego niedokrwistość hemolizie anty-C? Czy tłumienie erytroblastozy jest wynikiem działania anty-Kell? Czy anty-C i anty-Kell są razem? Czy może konstelacja fizjologicznej niedokrwistości jest połączona z przeciwciałami anty-C i anty-Kell? Czy dodatni wynik bezpośredniego testu Coombsa jest funkcją kontynuacji ekspresji przez mleko matki, czy też test mierzy krwinki czerwone, które zostały oznaczone in utero?

Zważywszy na wyżej wymienione dowody, że anty-Kell wywołuje głęboką retikulocytopenię, jego rola w tym scenariuszu klinicznym jest trudna do wyjaśnienia, ponieważ liczba retikulocytów wynosiła 10,8%. Przeciwciało anty-C jest typu Rhesus i jako takie mogłoby wywołać hemolizę pozanaczyniową. Wizualna ocena żółtaczki może być bardzo dokładna w wykluczaniu znaczącej hiperbilirubinemii, ale nie w ocenie poziomu bilirubiny w surowicy, jeśli hiperbilirubinemia jest obecna. Niestety, bilirubina w surowicy nie została oznaczona podczas wizyty hematologicznej, ale jego badanie fizykalne było wystarczająco uspokajające, aby nie zlecać tego pomiaru.

Podsumowując, przeciwciała anty-Kell były obecne w mleku matki, co dodatkowo potwierdza obserwacje Santhanakrishnan i wsp. Przyszłe kierunki mogą dotyczyć seryjnych mian tych przeciwciał w mleku matki w połączeniu z mianami w surowicy matki. Hemoglobina i bilirubina u niemowlęcia mogą być również mierzone jednocześnie, aby ocenić, czy występuje niedokrwistość lub hemoliza. Ten pacjent dodatkowo wzmacnia fakt, że mleko matki jest bogatym immunologicznie źródłem pożywienia, które służy jako przejście z życia wewnątrzmacicznego do pozamacicznego.

Skróty

Konflikt interesów

Autorzy nie mają konfliktu interesów do ujawnienia.

Wkład autorów

Patrick DeMoss sformułował pytanie, sporządził wstępny manuskrypt i zatwierdził ostateczną wersję manuskryptu w przedłożonej formie. Mohamed Asfour przeprowadził testy w banku krwi, przejrzał i zweryfikował manuskrypt oraz zatwierdził ostateczną wersję manuskryptu w przedłożonej formie. Kelly Hersey służyła jako lekarz prowadzący, przejrzała i poprawiła manuskrypt, a także zatwierdziła ostateczną wersję manuskryptu jako przedłożoną.