Effient

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Prasugrel ist ein Hemmstoff der Thrombozytenaktivierung und -aggregation durch die irreversible Bindung seines aktiven Metaboliten an die P2Y12-Klasse der ADP-Rezeptoren auf den Thrombozyten.

Pharmakodynamik

Prasugrel bewirkt eine Hemmung der Thrombozytenaggregation nach 20 μM oder 5 μM ADP, gemessen mittels Lichttransmissionsaggregometrie. Nach einer 60-mg-Ladedosis von Effient hatten ca. 90 % der Patienten nach 1 Stunde eine mindestens 50 %ige Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die maximale Thrombozytenhemmung lag bei etwa 80% (siehe Abbildung 2). Die mittlere Steady-State-Hemmung der Thrombozytenaggregation betrug etwa 70 % nach einer 3- bis 5-tägigen Dosierung von 10 mg täglich nach einer 60-mg-Ladedosis von Effient.

Abbildung 2: Hemmung (Mittelwert ± SD) der 20 μM ADP-induzierten Thrombozytenaggregation (IPA), gemessen mittels Lichttransmissionsaggregometrie nach Prasugrel 60 mg

Die Thrombozytenaggregation kehrt über 5-9 Tage nach Absetzen von Prasugrel allmählich auf die Ausgangswerte zurück, Dieser Zeitverlauf spiegelt eher die Produktion neuer Thrombozyten als die Pharmakokinetik von Prasugrel wider. Das Absetzen von Clopidogrel 75 mg und das Einleiten einer Prasugrel-Erhaltungsdosis von 10 mg mit oder ohne Prasugrel-Ladedosis von 60 mg führt zu einer Abnahme der maximalen Thrombozytenaggregation (MPA) um 14 Prozentpunkte bis zum Tag 7. Diese Abnahme der MPA ist nicht größer als diejenige, die typischerweise durch eine 10-mg-Erhaltungsdosis von Prasugrel allein hervorgerufen wird. Die Beziehung zwischen der Hemmung der Thrombozytenaggregation und der klinischen Aktivität wurde nicht nachgewiesen.

5 mg bei Patienten mit geringem Körpergewicht

Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit war die mittlere Thrombozytenhemmung bei Probanden <60 kg, die 5 mg Prasugrel einnahmen, ähnlich wie bei Probanden ≥60 kg, die 10 mg Prasugrel einnahmen. Der Zusammenhang zwischen der Hemmung der Thrombozytenaggregation und der klinischen Aktivität ist nicht bekannt.

Pharmakokinetik

Prasugrel ist ein Prodrug und wird schnell zu einem pharmakologisch aktiven Metaboliten und inaktiven Metaboliten metabolisiert. Der aktive Metabolit hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 7 Stunden (Bereich 2-15 Stunden). Gesunde Probanden, Patienten mit stabiler Atherosklerose und Patienten, die sich einer PCI unterziehen, zeigen eine ähnliche Pharmakokinetik.

Absorption und Bindung

Nach oraler Verabreichung werden ≥79 % der Dosis absorbiert. Die Resorption und der Metabolismus sind schnell, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) des aktiven Metaboliten etwa 30 Minuten nach der Verabreichung auftreten. Die Exposition des aktiven Metaboliten (AUC) steigt über den Dosisbereich von 5 bis 60 mg etwas überproportional an. Wiederholte Tagesdosen von 10 mg führen nicht zu einer Akkumulation des aktiven Metaboliten. In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 15 mg erhielten, wurde die AUC des aktiven Metaboliten durch eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit nicht beeinflusst, aber die Cmax wurde um 49 % verringert und die Tmax wurde von 0,5 auf 1,5 Stunden erhöht. Effient kann ohne Rücksicht auf die Nahrung verabreicht werden. Der aktive Metabolit wird zu etwa 98 % an humanes Serumalbumin gebunden.

Metabolismus und Elimination

Prasugrel wird nach oraler Gabe nicht im Plasma nachgewiesen. Es wird im Darm schnell zu einem Thiolacton hydrolysiert, das dann in einem einzigen Schritt in den aktiven Metaboliten umgewandelt wird, hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2B6 und in geringerem Ausmaß durch CYP2C9 und CYP2C19. Die Schätzungen des scheinbaren Verteilungsvolumens des aktiven Metaboliten von Prasugrel reichten von 44 bis 68 L und die Schätzungen der scheinbaren Clearance reichten von 112 bis 166 L/Std. bei gesunden Probanden und Patienten mit stabiler Atherosklerose. Der aktive Metabolit wird durch S-Methylierung oder Konjugation mit Cystein zu zwei inaktiven Verbindungen metabolisiert. Die wichtigsten inaktiven Metaboliten sind stark an menschliche Plasmaproteine gebunden. Etwa 68 % der Prasugrel-Dosis werden mit dem Urin und 27 % mit den Fäkalien als inaktive Metaboliten ausgeschieden.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

In einer Studie mit 32 gesunden Probanden im Alter zwischen 20 und 80 Jahren hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel oder dessen Hemmung der Thrombozytenaggregation. In der TRITON-TIMI 38-Studie war die mittlere Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten bei Patienten ≥75 Jahre um 19 % höher als bei <75 Jahre alten Patienten. In einer Studie an Probanden mit stabiler Atherosklerose war die mittlere Exposition (AUC) des aktiven Metaboliten von Prasugrel bei Probanden ≥75 Jahren, die eine Erhaltungsdosis von 5 mg einnahmen, etwa halb so hoch wie bei Probanden im Alter von 45 bis 64 Jahren, die eine Erhaltungsdosis von 10 mg einnahmen.

Körpergewicht

Die mittlere Exposition (AUC) gegenüber dem aktiven Metaboliten ist bei Probanden mit einem Körpergewicht von <60 kg etwa 30 bis 40 % höher als bei Personen mit einem Gewicht ≥60 kg. In einer Studie an Probanden mit stabiler Atherosklerose war die AUC des aktiven Metaboliten bei Probanden <60 kg, die 5 mg einnahmen (N=34), im Durchschnitt 38 % niedriger als bei Probanden ≥60 kg, die 10 mg einnahmen (N=38).

Männliche und weibliche Patienten

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist bei Männern und Frauen ähnlich.

Rassische oder ethnische Gruppen

Die Exposition bei Probanden afrikanischer und hispanischer Abstammung ist ähnlich wie die bei Kaukasiern. In klinischen Pharmakologiestudien war die AUC des aktiven Metaboliten nach Bereinigung um das Körpergewicht bei chinesischen, japanischen und koreanischen Probanden etwa 19 % höher als bei kaukasischen Probanden.

Rauchen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel ist bei Rauchern und Nichtrauchern ähnlich.

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel und seine Hemmung der Thrombozytenaggregation ist bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionseinschränkung (CrCL=30 bis 50 mL/min) und gesunden Probanden ähnlich. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (sowohl Cmax als auch AUC (0-tlast)) etwa halb so hoch wie bei gesunden Kontrollen und Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel und die Hemmung der Thrombozytenaggregation war bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des aktiven Metaboliten von Prasugrel bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung wurde nicht untersucht.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Wirkungspotenzial anderer Arzneimittel auf Prasugrel

Inhibitoren von CYP3A

Ketoconazol (400 mg täglich), ein selektiver und potenter Inhibitor von CYP3A4 und CYP3A5, hatte keinen Einfluss auf die Prasugrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation oder die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten, verringerte aber die Cmax um 34 % bis 46 %. Es ist daher nicht zu erwarten, dass CYP3A-Inhibitoren wie Verapamil, Diltiazem, Indinavir, Ciprofloxacin, Clarithromycin und Grapefruitsaft einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel haben.

Induktoren von Cytochromen P450

Rifampicin (600 mg täglich), ein potenter Induktor von CYP3A und CYP2B6 und ein Induktor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP2C8, veränderte die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel oder dessen Hemmung der Thrombozytenaggregation nicht signifikant. Daher wird nicht erwartet, dass bekannte CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und andere Induktoren von Cytochromen P450 einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel haben.

Medikamente, die den pH-Wert des Magens erhöhen

Die tägliche gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin (einem H2-Blocker) oder Lansoprazol (einem Protonenpumpenhemmer) verringerte die Cmax des aktiven Metaboliten von Prasugrel um 14 % bzw. 29 %, veränderte aber nicht die AUC und Tmax des aktiven Metaboliten. In TRITON-TIMI 38 wurde Effient ohne Rücksicht auf die gleichzeitige Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers oder H2-Blockers verabreicht.

Statine

Atorvastatin (80 mg täglich), ein Medikament, das durch CYP450 3A4 metabolisiert wird, veränderte die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel oder dessen Hemmung der Thrombozytenaggregation nicht.

Heparin

Eine einmalige intravenöse Gabe von unfraktioniertem Heparin (100 Einheiten/kg) veränderte weder die Gerinnung noch die durch Prasugrel vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation signifikant; die Blutungszeit war jedoch im Vergleich zu einem der beiden Medikamente allein verlängert.

Aspirin

Aspirin 150 mg täglich veränderte die Prasugrel-vermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation nicht; die Blutungszeit war jedoch im Vergleich zu beiden Medikamenten allein verlängert.

Warfarin

Eine signifikante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet, wenn Prasugrel zusammen mit 15 mg Warfarin verabreicht wurde.

Wirkungspotenzial von Prasugrel auf andere Arzneimittel

In-vitro-Metabolismusstudien zeigen, dass die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten von Prasugrel wahrscheinlich keine klinisch signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A oder eine Induktion von CYP1A2 oder CYP3A verursachen.

Wirkstoffe, die durch CYP2B6 metabolisiert werden

Prasugrel ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6. Bei gesunden Probanden verringerte Prasugrel die Exposition gegenüber Hydroxybupropion, einem CYP2B6-vermittelten Metaboliten von Bupropion, um 23 %, eine Menge, die nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Es ist nicht zu erwarten, dass Prasugrel signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die primär durch CYP2B6 metabolisiert werden, wie Halothan, Cyclophosphamid, Propofol und Nevirapin.

Wirkung auf Digoxin

Die mögliche Rolle von Prasugrel als Pgp-Substrat wurde nicht untersucht. Prasugrel ist kein Pgp-Inhibitor, da die Digoxin-Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von Prasugrel nicht beeinflusst wurde.

Morphin

Die gleichzeitige Verabreichung von 5 mg intravenösem Morphin mit einer 60-mg-Ladedosis Prasugrel bei gesunden Erwachsenen verringerte die Cmax des aktiven Metaboliten von Prasugrel um 31 %, ohne dass sich die AUC, Tmax oder die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation veränderte. Die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation war bei stabilen Patienten, die mehr als 1 Jahr nach einem ACS mit Morphin behandelt wurden, bis zu 2 Stunden nach der 60-mg-Ladedosis von Prasugrel erhöht. Bei den Patienten mit einer 2-stündigen Verzögerung des Beginns der Thrombozytenaggregation (5 von 11) war die Tmax verzögert und die Spiegel des aktiven Metaboliten von Prasugrel waren 30 Minuten nach der Koadministration mit Morphin signifikant niedriger (5 vs 120 ng/mL).

Pharmakogenomik

Es gibt keine relevanten Auswirkungen von genetischen Variationen in CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel oder dessen Hemmung der Thrombozytenaggregation.

Klinische Studien

Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Effient stammt aus der TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel)-Studie, einer multizentrischen, internationalen, randomisierten Studie mit 13.608 Patienten, multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, parallele Gruppenstudie zum Vergleich von Effient mit einem Clopidogrel-Schema, jeweils zusätzlich zu Aspirin und anderen Standardtherapien, bei Patienten mit ACS (UA, NSTEMI oder STEMI), die mit PCI behandelt werden sollten. Die Randomisierung wurde für UA/NSTEMI und STEMI stratifiziert.

Patienten mit UA/NSTEMI, die innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn auftreten, sollten nach einer Koronarangiographie randomisiert werden. Patienten mit STEMI, die sich innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn präsentieren, konnten vor der Koronarangiographie randomisiert werden. Patienten mit einem STEMI, der zwischen 12 Stunden und 14 Tagen nach Symptombeginn auftrat, sollten nach der Koronarangiographie randomisiert werden. Die Patienten wurden einer PCI unterzogen, und sowohl bei UA/NSTEMI- als auch bei STEMI-Patienten sollte die Ladedosis zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen der Randomisierung und 1 Stunde nach Verlassen des Katheterlabors verabreicht werden. Wenn Patienten mit STEMI mit einer thrombolytischen Therapie behandelt wurden, konnte die Randomisierung frühestens 24 Stunden (für Tenecteplase, Reteplase oder Alteplase) oder 48 Stunden (für Streptokinase) nach der Verabreichung des Thrombolytikums erfolgen.

Die Patienten wurden randomisiert, um Effient (60 mg Ladedosis, gefolgt von 10 mg einmal täglich) oder Clopidogrel (300 mg Ladedosis, gefolgt von 75 mg einmal täglich) zu erhalten, mit Verabreichung und Nachbeobachtung für mindestens 6 Monate (tatsächlicher Median 14,5 Monate). Die Patienten erhielten außerdem Aspirin (75 mg bis 325 mg einmal täglich). Andere Therapien, wie Heparin und intravenöse Glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)-Inhibitoren, wurden nach Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht. Orale Antikoagulanzien, andere Thrombozytenaggregationshemmer und chronische NSAIDs waren nicht erlaubt.

Der primäre Endpunkt war das Kompositum aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem MI oder nicht-tödlichem Schlaganfall in der UA/NSTEMI-Population. Der Erfolg in dieser Gruppe erlaubte die Analyse desselben Endpunkts in der gesamten ACS- und STEMI-Population. Nicht-tödliche MIs schlossen sowohl MIs ein, die ausschließlich durch die Analyse von Kreatinkinase-Muskel-Hirn-Veränderungen (CK-MB) erkannt wurden, als auch klinisch offensichtliche (vom Untersucher berichtete) MIs.

Die Patientenpopulation war zu 92 % kaukasisch, zu 26 % weiblich und zu 39 % ≥65 Jahre alt. Die mediane Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Verabreichung des Studienmedikaments betrug 7 Stunden bei Patienten mit STEMI und 30 Stunden bei Patienten mit UA/NSTEMI. Ungefähr 99 % der Patienten wurden einer PCI unterzogen. Bei etwa 75 % der Patienten wurde das Studienmedikament nach Platzierung des ersten koronaren Führungsdrahtes verabreicht.

Effient reduzierte signifikant die Gesamtzahl der Endpunkt-Ereignisse im Vergleich zu Clopidogrel (siehe Abbildung 3 und Tabelle 5). Die Reduktion der gesamten Endpunkt-Ereignisse wurde in erster Linie durch einen Rückgang der nicht-tödlichen MIs verursacht, sowohl derjenigen, die früh (bis zu 3 Tagen) als auch derjenigen, die später (nach 3 Tagen) auftraten. Ungefähr 40 % der MIs traten periprozedural auf und wurden ausschließlich durch Veränderungen der CK-MB nachgewiesen. Die Verabreichung der Clopidogrel-Ladedosis in TRITON-TIMI 38 war im Vergleich zu den placebokontrollierten Studien, die die Zulassung von Effient für ACS unterstützten, verzögert. Effient führte in TRITON-TIMI 38 zu höheren Raten klinisch signifikanter Blutungen als Clopidogrel. Die Wahl der Therapie erfordert eine Abwägung dieser Unterschiede in den Ergebnissen.

Der Behandlungseffekt von Effient zeigte sich innerhalb der ersten paar Tage und hielt bis zum Ende der Studie an (siehe Abbildung 3). Die Einblendung zeigt die Ergebnisse über die ersten 7 Tage.

Abbildung 3: Zeit bis zum ersten Ereignis von CV Tod, MI oder Schlaganfall (TRITON-TIMI 38)

Die Kaplan-Meier-Kurven (siehe Abbildung 3) zeigen den primären zusammengesetzten Endpunkt des kardiovaskulären Todes, des nicht tödlichen MI oder des nicht tödlichen Schlaganfalls über die Zeit in der UA/NSTEMI- und STEMI-Population. In beiden Populationen trennen sich die Kurven innerhalb der ersten paar Stunden. In der UA/NSTEMI-Population divergieren die Kurven während der 15-monatigen Nachbeobachtungszeit weiter. In der STEMI-Population blieb die frühe Trennung während der gesamten 15-monatigen Nachbeobachtungszeit erhalten, aber es gab keine fortschreitende Divergenz nach den ersten paar Wochen.

Effient reduzierte das Auftreten des primären zusammengesetzten Endpunkts im Vergleich zu Clopidogrel sowohl in der UA/NSTEMI- als auch in der STEMI-Population (siehe Tabelle 5). Bei Patienten, die einen Myokardinfarkt in der Studie überlebten, war die Inzidenz von Folgeereignissen in der Effient-Gruppe ebenfalls geringer.

Tabelle 5: Patienten mit Outcome-Ereignissen (CV-Tod, MI, Schlaganfall) in TRITON-.TIMI 38

Die Wirkung von Effient in verschiedenen Untergruppen ist in den Abbildungen 4 und 5 dargestellt. Die Ergebnisse sind im Allgemeinen konsistent über die vorspezifizierten Untergruppen, mit Ausnahme der Patienten mit einer TIA oder einem Schlaganfall in der Vorgeschichte. Der Behandlungseffekt wurde primär durch eine Reduktion der nicht-tödlichen MI getrieben. Der Effekt bei Patienten ≥75 Jahren war ebenfalls etwas geringer, und das Blutungsrisiko ist bei diesen Personen höher. Für Analysen von Patienten ≥75 Jahre mit Risikofaktoren siehe unten.

Abbildung 4: Subgruppen-Analysen für die Zeit bis zum ersten Ereignis von CV-Tod, MI oder Schlaganfall (HR und 95% CI; TRITON-TIMI 38) – UA/NSTEMI-Patienten

Abbildung 5: Subgruppen-Analysen für die Zeit bis zum ersten Ereignis von CV-Tod, MI oder Schlaganfall (HR und 95% CI; TRITON-TIMI 38) – STEMI-Patienten

Effient wird im Allgemeinen bei Patienten ≥75 Jahren nicht empfohlen, außer in Hochrisikosituationen (Diabetes mellitus oder früherer MI), wo sein Effekt größer zu sein scheint und sein Einsatz erwogen werden kann. Diese Empfehlungen basieren auf Subgruppenanalysen (siehe Tabelle 6) und müssen mit Vorsicht interpretiert werden, aber die Daten deuten darauf hin, dass Effient ischämische Ereignisse bei diesen Patienten reduziert.

Tabelle 6: Subgruppenanalysen für die Zeit bis zum ersten Ereignis des kardiovaskulären Todes, MI oder Schlaganfalls: Patienten < oder ≥75 Jahre alt, ± Diabetes, ± Vorgeschichte von MI, Alle ACS-Patientenpopulation

Es gab 50% weniger Stentthrombosen (95% C.I. 32% – 64%; p<0,001) bei den mit Effient randomisierten Patienten (0,9%) als bei den mit Clopidogrel randomisierten Patienten (1,8%). Der Unterschied manifestierte sich früh und blieb über ein Jahr der Nachbeobachtung erhalten. Die Ergebnisse waren bei Bare-Metal- und Drug-Eluting-Stents ähnlich.

In TRITON-TIMI 38 reduzierte Prasugrel ischämische Ereignisse (hauptsächlich nicht-tödliche MIs) und erhöhte Blutungsereignisse im Vergleich zu Clopidogrel. Die Ergebnisse sind konsistent mit der beabsichtigten stärkeren Hemmung der Thrombozytenaggregation durch Prasugrel bei den in der Studie verwendeten Dosierungen. Es gibt jedoch eine alternative Erklärung: Sowohl Prasugrel als auch Clopidogrel sind Prodrugs, die zu ihren aktiven Anteilen metabolisiert werden müssen. Während die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Prasugrel bekanntermaßen nicht durch genetische Variationen von CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A5 beeinflusst wird, wird die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel durch den CYP2C19-Genotyp beeinflusst, und etwa 30% der Kaukasier sind reduzierte Metabolisierer. Darüber hinaus hemmen bestimmte Protonenpumpeninhibitoren, die in der ACS-Patientenpopulation weit verbreitet sind und in TRITON-TIMI 38 verwendet wurden, CYP2C19, wodurch die Bildung des aktiven Metaboliten von Clopidogrel verringert wird. Somit können der Status eines reduzierten Metabolisierers und die Verwendung von Protonenpumpenhemmern die Aktivität von Clopidogrel bei einem Teil der Bevölkerung vermindern und zum größeren Behandlungseffekt von Prasugrel und zur höheren Blutungsrate bei TRITON-TIMI 38 beigetragen haben. Das Ausmaß, in dem diese Faktoren wirksam waren, ist jedoch unbekannt.