Anoro Ellipta 55 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación, pre-dispensado
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incl. combinaciones triples con corticosteroides, código ATC: R03AL03
Mecanismo de acción
Umeclidinio/vilanterol es una combinación inhalada de antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada/agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LAMA/LABA). Tras la inhalación oral, ambos compuestos actúan localmente en las vías respiratorias para producir una broncodilatación por mecanismos separados.
El umeclidinio
El umeclidinio es un antagonista de los receptores muscarínicos de acción prolongada (también denominado anticolinérgico). Es un derivado de la quinuclidina con actividad en múltiples subtipos de receptores muscarínicos. El umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora mediante la inhibición competitiva de la unión de la acetilcolina con los receptores muscarínicos del músculo liso de las vías respiratorias. Demuestra una reversibilidad lenta en el subtipo de receptor muscarínico M3 humano in vitro y una larga duración de la acción in vivo cuando se administra directamente a los pulmones en modelos preclínicos.
Vilanterol
El vilanterol es un agonista selectivo de acción prolongada de los receptores beta2 adrenérgicos (agonista beta2 adrenérgico).
Los efectos farmacológicos de los agonistas beta2-adrenérgicos, incluido el vilanterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en monofosfato cíclico de 3′,5′-adenosina (AMP cíclico). El aumento de los niveles de AMP cíclico provoca la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos.
Efectos farmacodinámicos
En los estudios de fase III, de 6 meses de duración, umeclidinio/vilanterol proporcionó mejoras clínicamente significativas con respecto al placebo en la función pulmonar (medida por el volumen espiratorio forzado en 1 segundo) durante las 24 horas siguientes a la administración una vez al día, que fueron evidentes a los 15 minutos de la administración de la primera dosis (mejora con respecto al placebo en 112 ml (p <0,001*). La media de las mejoras máximas en el FEV1 dentro de las primeras 6 horas tras la administración de la dosis en relación con el placebo fue de 224 ml (p<0,001∗) en la semana 24. No hubo evidencia de taquifilaxia en el efecto de ANORO ELLIPTA a lo largo del tiempo.
Electrofisiología cardíaca
Se evaluó el efecto de umeclidinio/vilanterol sobre el intervalo QT en un estudio QT controlado con placebo y activo (moxifloxacino) que incluía la administración una vez al día de umeclidinio/vilanterol 113/22 microgramos o 500/100 microgramos (dosis pre-dispensada con umeclidinio a ocho veces la dosis recomendada y vilanterol a cuatro veces la dosis recomendada) durante 10 días en 103 voluntarios sanos. La diferencia media máxima en las prolongaciones del intervalo QT (corregidas mediante el método de Fridericia, QTcF) con respecto al placebo tras la corrección de la línea de base fue de 4,3 (IC del 90%=2,2 a 6,4) milisegundos observados 10 minutos después de la administración con umeclidinio/vilanterol 113/22 microgramos y de 8,2 (IC del 90%=6,2 a 10,2) milisegundos observados 30 minutos después de la administración con umeclidinio/vilanterol 500/100 microgramos. Por lo tanto, no se observó ningún potencial proarrítmico clínicamente relevante relacionado con prolongaciones del intervalo QT con umeclidinio/vilanterol 113/22 microgramos.
También se observó un aumento de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis. La diferencia media máxima en la frecuencia cardíaca con respecto al placebo después de la corrección basal fue de 8,4 (IC del 90%=7,0 a 9,8) latidos/minuto y de 20,3 (IC del 90%=18,9 a 21,7) latidos/minuto observados 10 minutos después de la administración de umeclidinio/vilanterol 113/22 microgramos y 500/100 microgramos respectivamente.
Además, no se observaron efectos clínicamente significativos sobre el ritmo cardíaco en la monitorización Holter de 24 horas en 53 pacientes con EPOC que fueron tratados con umeclidinio/vilanterol 55/22 microgramos una vez al día en un estudio de 6 meses, o en otros 55 pacientes que recibieron umeclidinio/vilanterol 113/22 microgramos una vez al día en otro estudio de 6 meses y 226 pacientes que recibieron 113/22 microgramos una vez al día en el estudio de 12 meses.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia clínica de umeclidinio/vilanterol administrado una vez al día se evaluó en ocho estudios clínicos de fase III en 6.835 pacientes adultos con diagnóstico clínico de EPOC; 5.618 pacientes de cinco estudios de 6 meses (dos controlados con placebo y tres controlados con comparador activo), 655 pacientes de dos estudios de resistencia al ejercicio/función pulmonar de 3 meses y 562 pacientes de un estudio de apoyo de 12 meses.
Efectos sobre la función pulmonar
ANORO ELLIPTA demostró mejoras en la función pulmonar (definida por el cambio respecto al valor basal del FEV1) en varios estudios. En un estudio de fase III de 6 meses de duración, ANORO ELLIPTA demostró mejoras estadísticamente significativas en el FEV1 intermedio (criterio de valoración principal) en la semana 24 en comparación con el placebo y con cada brazo de tratamiento del componente de monoterapia. Además, ANORO ELLIPTA demostró mejoras clínicamente significativas y estadísticamente relevantes en el VEF1 intermedio en comparación con tiotropio en dos de los tres estudios de comparador activo de 6 meses y mejoras numéricamente mayores respecto a tiotropio en el tercer estudio de comparador activo (véase la Tabla 1). No hubo atenuación del efecto broncodilatador a lo largo del tiempo.
Resultados sintomáticos
Falta de aire:
ANORO ELLIPTA demostró una reducción estadísticamente significativa y clínicamente significativa de la falta de aire evaluada por un aumento de la puntuación focal del TDI en la semana 24 (criterio de valoración secundario clave) en comparación con placebo (ver Tabla 1). Las mejoras en la puntuación focal del TDI en comparación con cada componente de monoterapia y con tiotropio no fueron estadísticamente significativas (ver Tabla 1).
La proporción de pacientes que respondieron con al menos la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de 1 unidad de puntuación focal del TDI en la Semana 24 fue mayor para ANORO ELLIPTA (58%) en comparación con placebo (41%) y con cada componente de monoterapia (53% para umeclidinio y 51% para vilanterol).
Calidad de vida relacionada con la salud:
ANORO ELLIPTA también ha mostrado una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud medida mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), como indica la reducción de la puntuación total del SGRQ en la semana 24 en comparación con placebo y cada componente de monoterapia (véase la Tabla 1). ANORO ELLIPTA mostró una reducción estadísticamente significativa en la puntuación total del SGRQ en comparación con tiotropio en uno de los tres estudios de comparadores activos (ver Tabla 1).
La proporción de pacientes que respondieron con al menos la MCID en la puntuación del SGRQ (definida como una disminución de 4 unidades desde el inicio) en la semana 24 fue mayor para ANORO ELLIPTA (49%) en comparación con placebo (34%) y cada componente de monoterapia (44% para umeclidinio y 48% para vilanterol). En un estudio de comparador activo, un mayor porcentaje de pacientes que recibieron ANORO ELLIPTA respondió con una mejora clínicamente significativa en la puntuación del SGRQ en la semana 24 (53%) en comparación con tiotropio (46%). En los otros dos estudios de comparadores activos, una proporción similar de pacientes alcanzó al menos la MCID con ANORO ELLIPTA y tiotropio; 49% y 54% para ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos y 52% y 55% para tiotropio.
Uso de la medicación de rescate
ANORO ELLIPTA redujo el uso de la medicación de rescate con salbutamol durante las Semanas 1-24 en comparación con el placebo y el umeclidinio (véase la Tabla 1) y demostró un aumento desde el inicio en la proporción de días en los que no se necesitó medicación de rescate (una media del 11,1%) en comparación con una disminución desde el inicio con el placebo (una media del 0,9%).
En los tres estudios controlados con comparador activo de 6 meses de duración, ANORO ELLIPTA redujo el uso de la medicación de rescate con salbutamol en comparación con tiotropio, observándose reducciones estadísticamente significativas en dos de los estudios (ver Tabla 1). ANORO ELLIPTA también demostró un mayor aumento desde el inicio en la proporción de días en los que no se necesitó medicación de rescate en los tres estudios (promedio dentro del rango 17,6% a 21,5%) en comparación con tiotropio (promedio dentro del rango 11,7% a 13,4%).
Tabla 1. Resultados de la función pulmonar, sintomáticos y de calidad de vida relacionada con la salud en la semana 24
N=número en la población con intención de tratamiento
mcg = microgramos
n/e = no evaluado
1. Media de mínimos cuadrados
2. Datos agrupados del estudio DB2113360 y del estudio DB2113374
3. Diferencia en el número medio de inhalaciones al día a lo largo de las semanas 1-24
También se estudió una dosis más alta de umeclidinio/vilanterol (113/22 microgramos) en un estudio clínico controlado con placebo de 24 semanas y en dos de los tres estudios controlados activos de 24 semanas. Los resultados fueron similares a los de la dosis de ANORO ELLIPTA y proporcionaron pruebas adicionales de apoyo a la eficacia de ANORO ELLIPTA.
Exacerbaciones de la EPOC
Estudios de apoyo a la eficacia
En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas de duración (CTT116855, IMPACT), 10.355 pacientes adultos con EPOC sintomática y antecedentes de 1 o más exacerbaciones moderadas/graves en los 12 meses anteriores fueron aleatorizados (1:2:2) a recibir umeclidinio/vilanterol (UMEC/VI 55/22 microgramos), furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgramos), o furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI 92/22 microgramos) administrados una vez al día como inhalador único. El criterio de valoración principal fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves durante el tratamiento en sujetos tratados con FF/UMEC/VI en comparación con FF/VI y UMEC/VI. La tasa media anual de exacerbaciones fue de 0,91, 1,07 y 1,21 para FF/UMEC/VI, FF/VI y UMEC/VI respectivamente.
Resistencia al ejercicio y volúmenes pulmonares
ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos mejoró el tiempo de resistencia al ejercicio en comparación con el placebo, evaluado con la prueba de resistencia a la marcha (ESWT), en un estudio pero no en el segundo y mejoró las medidas de volumen pulmonar en comparación con el placebo en ambos estudios en pacientes adultos con EPOC con hiperinflación (capacidad residual funcional >120%). En el primer estudio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente relevante (basada en una diferencia mínima clínicamente importante (MCID) entre 45 y 85 segundos) sobre el placebo en el tiempo de resistencia al ejercicio (EET) obtenido 3 horas después de la dosis en la semana 12 (69,4 segundos ). La mejora en el EET en comparación con el placebo se observó en el Día 2 y se mantuvo en la Semana 6 y en la Semana 12. En el segundo estudio, la diferencia de tratamiento en la EET entre ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos y el placebo fue de 21,9 segundos (p=0,234) en la Semana 12.
ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos también mostró mejoras estadísticamente significativas, en comparación con el placebo, en el cambio respecto al valor inicial en las medidas de volumen pulmonar en el punto mínimo y a las 3 horas después de la dosis en la semana 12 en el primer estudio (capacidad inspiratoria: 237 ml y 316 ml respectivamente, volumen residual: -466 ml y -643 ml respectivamente y capacidad residual funcional: -351 ml y -522 ml respectivamente; todos p<0,001). En el segundo estudio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos mostró mejoras, en comparación con el placebo, en el cambio con respecto al valor basal en las medidas de volumen pulmonar en el punto mínimo y a las 3 horas después de la dosis en la semana 12 (capacidad inspiratoria: 198 ml y 238 ml respectivamente, volumen residual: -295 ml y -351 ml respectivamente y capacidad residual funcional: -238 ml y -302 ml respectivamente); todos p<0,001∗).
Población pediátrica
La Agencia Europea del Medicamento ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con ANORO ELLIPTA en todos los subconjuntos de la población pediátrica en la EPOC (véase la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
∗ En este estudio se utilizó un procedimiento de prueba estadística por pasos y esta comparación estaba por debajo de una comparación que no alcanzó significación estadística. Por lo tanto, no se puede inferir la significación estadística en esta comparación.