Efectos adversos de los fármacos antiepilépticos

Más de medio millón de personas en Italia están afectadas por la epilepsia y necesitan fármacos antiepilépticos para lograr o mantener el control de las crisis. Un número aún mayor de personas tiene prescritos los mismos fármacos para otras indicaciones, algunas de las cuales están oficialmente aprobadas (es decir, trastorno bipolar, migraña, dolor neuropático) y otras no están etiquetadas.
Dado que los fármacos antiepilépticos tienen un estrecho índice terapéutico y sus efectos adversos pueden afectar a cualquier órgano y aparato, su uso generalizado tiene importantes implicaciones de seguridad. En general, entre el 10 y el 30% de las personas con epilepsia dejan de tomar el fármaco antiepiléptico prescrito inicialmente debido a la intolerancia.1 Entre los pacientes tratados crónicamente con fármacos antiepilépticos, la prevalencia de efectos adversos varía entre el 10 y el 40% si la tolerabilidad se evalúa mediante informes espontáneos o entrevistas no estructuradas, y entre el 60 y el 95% cuando los efectos adversos se evalúan mediante el uso de una lista de comprobación.2
En el caso de las personas con epilepsia resistente a los medicamentos, varios estudios han demostrado que los efectos adversos son los principales determinantes de la baja calidad de vida y tienen un impacto más importante en la calidad de vida que la frecuencia de las crisis.3 Por lo tanto, comprender las manifestaciones de la toxicidad de los fármacos, los factores de riesgo implicados y las medidas de prevención eficaces es esencial para un manejo clínico óptimo.

Efectos adversos neurológicos

Dado que los fármacos antiepilépticos actúan modulando la actividad de las neuronas cerebrales, no es de extrañar que la mayoría de sus efectos adversos afecten al sistema nervioso central. Los más frecuentes son la sedación, la fatiga, los mareos, las alteraciones de la coordinación (ataxia, disartria, diplopía), el temblor, los déficits cognitivos, las alteraciones del estado de ánimo, los cambios de comportamiento y los trastornos sexuales (pérdida de la libido, disfunción eréctil).2 Estos efectos suelen ser dependientes de la dosis, tienden a aparecer en las primeras fases del tratamiento, pueden minimizarse a veces mediante una titulación gradual de la dosis y algunos pueden remitir espontáneamente durante la continuación del tratamiento. Su frecuencia varía en relación con el tipo de fármaco y su dosis (por ejemplo, la sedación y los efectos cognitivos son más frecuentes con los barbitúricos, las benzodiacepinas y el topiramato), las características del paciente (por ejemplo, los pacientes de edad avanzada son más susceptibles de sufrir efectos cognitivos y alteraciones de la coordinación motora, mientras que los niños desarrollan con más frecuencia efectos conductuales) y la comedicación con agentes específicos (por ejemplo, la administración conjunta de dos o más fármacos antiepilépticos que actúan bloqueando los canales de sodio, como la carbamazepina, la oxcarbazepina, la lamotrigina y la lacosamida, aumenta el riesgo de que se produzcan efectos secundarios a este mecanismo de acción, como mareos y alteraciones de la coordinación).4
Entre los efectos sobre el sistema nervioso central, se ha notificado la posibilidad de un empeoramiento paradójico de las crisis. Este fenómeno puede ser causado por el uso de dosis excesivas, o por la prescripción de un fármaco antiepiléptico inadecuado para el tipo específico de epilepsia. Por ejemplo, la carbamazepina y la oxcarbazepina pueden empeorar las crisis e incluso precipitar el estado epiléptico cuando se administran a pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.5

Efectos idiosincrásicos

Los fármacos antiepilépticos, en particular la lamotrigina, la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína, los barbitúricos y el felbamato, se encuentran entre los fármacos más frecuentemente asociados a reacciones cutáneas.6 Las manifestaciones pueden variar desde simples erupciones morbiliformes hasta reacciones potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson, la epidermólisis tóxica y el DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). En general, estas reacciones aparecen a los pocos días o semanas del inicio de la terapia y remiten tras la retirada del agente agresor. Su aparición, especialmente en el caso de la lamotrigina, puede minimizarse iniciando el tratamiento a dosis bajas y aumentando la dosis gradualmente. Debido a la importante reactividad cruzada, en particular entre los fármacos antiepilépticos aromáticos, para los pacientes que presentan estas manifestaciones es preferible cambiar a un fármaco alternativo con una estructura química no relacionada. La propensión a desarrollar reacciones cutáneas está controlada genéticamente: en particular, el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y la epidermólisis tóxica inducida por la carbamazepina, la oxcarbazepina, la fenitoína y, probablemente, la lamotrigina, está muy aumentado entre los pacientes de ascendencia china o del sudeste asiático que son positivos para el alelo HLA-B*1502. En estos grupos étnicos, se recomienda la determinación del genotipo HLA-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con uno de estos fármacos.7 Las reacciones idiosincrásicas potencialmente mortales pueden afectar a otros órganos y tejidos. Algunos ejemplos son la anemia aplásica inducida por el felbamato, la hepatotoxicidad inducida por el valproato o el felbamato y la pancreatitis causada por el valproato. Para algunos de estos efectos, se conocen importantes factores de riesgo: por ejemplo, la hepatotoxicidad por valproato es más frecuente en pacientes pediátricos (especialmente menores de dos años) y en presencia de ciertos defectos metabólicos congénitos o de un tratamiento concomitante con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas.6

Efectos crónicos

Algunos efectos adversos de los fármacos antiepilépticos se desarrollan de forma insidiosa y pueden manifestarse sólo después de meses o incluso años de tratamiento.2 Algunos ejemplos son el hirsutismo y la hiperplasia gingival inducidos por la fenitoína, el síndrome del hombro-mano y la contracción de Dupuytren inducidos por los barbitúricos, el aumento de peso inducido por el valproato, la gabapentina, la pregabalina, el perampanel y la vigabatrina, la pérdida de peso inducida por el topiramato, la zonisamida y el felbamato, y las alteraciones metabólicas secundarias a la inducción enzimática (deficiencia de vitamina D, trastornos endocrinos, anomalías de los lípidos sanguíneos) en pacientes tratados crónicamente con carbamazepina, fenitoína y barbitúricos.2,8 Algunos efectos crónicos graves han dado lugar a una reducción drástica de la prescripción de ciertos fármacos antiepilépticos, como en el caso de los defectos irreversibles del campo visual inducidos por la vigabatrina2 y la pigmentación anormal de la piel, los labios, las uñas y la retina inducida por la retigabina.9

Efectos en la descendencia

El riesgo de malformaciones congénitas en los recién nacidos de madres tratadas con fármacos antiepilépticos durante el embarazo es de aproximadamente el 2-6%, frente al 1-2% de la población general. El riesgo varía en relación con el tipo de fármaco, la dosis y el número de fármacos administrados (los riesgos son mayores con la politerapia que con la monoterapia).10
El valproato se asocia con el mayor riesgo: en un estudio reciente, las tasas de malformaciones entre los recién nacidos expuestos al valproato durante la gestación fueron del 5,6% con dosis maternas ˂700 mg/día, del 10,4% con dosis entre 700 y 1.500 mg/día y del 24,2% con dosis ≥1.500 mg/día.11 La exposición prenatal a dosis altas de valproato también aumenta el riesgo de déficits cognitivos postnatales.12
La mejor estrategia para minimizar estos efectos adversos consiste en optimizar el tratamiento antiepiléptico antes del embarazo. Las modificaciones drásticas del tratamiento durante el embarazo no están indicadas y podrían implicar graves riesgos tanto para la madre como para el feto.10

Observaciones finales

La lista de efectos adversos comentada en los apartados anteriores no es exhaustiva y se puede encontrar información más detallada en revisiones recientes2,6,10 y en las fichas técnicas de cada fármaco. El objetivo del tratamiento antiepiléptico es conseguir un control completo de las crisis en ausencia de efectos adversos que repercutan negativamente en la calidad de vida. Actualmente hay más de 25 fármacos en el mercado para el tratamiento de la epilepsia, muchos de los cuales tienen una eficacia similar pero difieren en su perfil de tolerabilidad.13 La terapia óptima consiste en adaptar la elección del fármaco y su dosificación a las características de cada paciente. La evaluación periódica y cuidadosa de la respuesta clínica, la monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco cuando proceda y el uso de instrumentos estandarizados para identificar los efectos adversos son componentes importantes de un enfoque racional para la identificación temprana de la toxicidad del fármaco y la aplicación de las intervenciones correctivas adecuadas.