Działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych

Ponad pół miliona osób we Włoszech cierpi na padaczkę i wymaga stosowania leków przeciwpadaczkowych w celu uzyskania lub utrzymania kontroli napadów. Jeszcze większej liczbie osób przepisuje się te same leki w innych wskazaniach, z których niektóre są oficjalnie zatwierdzone (np. choroba dwubiegunowa, migrena, ból neuropatyczny), a inne są off label.
Ponieważ leki przeciwpadaczkowe mają wąski indeks terapeutyczny, a ich działania niepożądane mogą dotyczyć każdego narządu i aparatu, ich powszechne stosowanie ma istotne implikacje dla bezpieczeństwa. Ogółem 10-30% chorych na padaczkę odstawia pierwotnie przepisany lek przeciwpadaczkowy z powodu jego nietolerancji.1 Wśród chorych przewlekle leczonych lekami przeciwpadaczkowymi częstość występowania działań niepożądanych waha się od 10 do 40%, jeśli tolerancję ocenia się na podstawie spontanicznych zgłoszeń lub nieustrukturyzowanych wywiadów, i od 60 do 95%, jeśli działania niepożądane ocenia się za pomocą listy kontrolnej.2
W przypadku osób z padaczką lekooporną w kilku badaniach wykazano, że działania niepożądane są głównym czynnikiem determinującym niską jakość życia i mają na nią większy wpływ niż częstość napadów.3 Zrozumienie objawów toksyczności leków, czynników ryzyka z nią związanych oraz skutecznych metod zapobiegania jest zatem niezbędne do optymalnego postępowania klinicznego.

Neurologiczne działania niepożądane

Ponieważ leki przeciwpadaczkowe działają poprzez modulację aktywności neuronów mózgowych, nie jest zaskoczeniem, że większość ich działań niepożądanych dotyczy ośrodkowego układu nerwowego. Do najczęściej obserwowanych należą: sedacja, zmęczenie, zawroty głowy, zaburzenia koordynacji (ataksja, dyzartria, diplopia), drżenie, deficyty poznawcze, zmiany nastroju, zmiany zachowania i zaburzenia seksualne (utrata libido, zaburzenia erekcji).2 Objawy te są często zależne od dawki, pojawiają się we wczesnej fazie leczenia, czasami można je zminimalizować poprzez stopniowe miareczkowanie dawki, a niektóre mogą ustępować samoistnie podczas kontynuacji terapii. Częstość ich występowania różni się w zależności od rodzaju leku i jego dawki (np. sedacja i efekty poznawcze są częstsze w przypadku barbituranów, benzodiazepin i topiramatu), charakterystyki pacjenta (np. pacjenci w podeszłym wieku są bardziej podatni na efekty poznawcze i zaburzenia koordynacji ruchowej, podczas gdy u dzieci częściej występują efekty behawioralne) oraz stosowania określonych leków (np, jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej leków przeciwpadaczkowych, które działają poprzez blokowanie kanałów sodowych, takich jak karbamazepina, okskarbazepina, lamotrygina i lakozamid, zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wtórnych do tego mechanizmu działania, takich jak zawroty głowy i zaburzenia koordynacji).4
Pośród działań na ośrodkowy układ nerwowy zgłaszano możliwość paradoksalnego zaostrzenia napadów. Zjawisko to może być spowodowane stosowaniem zbyt dużych dawek lub przepisaniem leku przeciwpadaczkowego nieodpowiedniego dla danego typu padaczki. Na przykład karbamazepina i okskarbazepina podawane chorym na młodzieńczą padaczkę miokloniczną mogą pogarszać przebieg napadów, a nawet wywoływać stan padaczkowy.5

Diosynkratyczne działania niepożądane

Leki przeciwpadaczkowe, w szczególności lamotrygina, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, barbiturany i felbamat, należą do leków najczęściej powodujących reakcje skórne.6 Objawy mogą być różne, od prostych wysypek morbilliformalnych do potencjalnie śmiertelnych reakcji, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna epidermoliza i DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Reakcje te pojawiają się na ogół w ciągu kilku dni lub tygodni od rozpoczęcia terapii i ustępują po odstawieniu czynnika uszkadzającego. Ich występowanie, zwłaszcza w przypadku lamotryginy, można zminimalizować rozpoczynając leczenie od małych dawek i stopniowo zwiększając dawkę. Ze względu na znaczną reaktywność krzyżową, zwłaszcza wśród aromatycznych leków przeciwpadaczkowych, u pacjentów z takimi objawami lepiej jest zmienić lek na alternatywny o niepowiązanej strukturze chemicznej. Skłonność do rozwoju reakcji skórnych jest uwarunkowana genetycznie: w szczególności ryzyko rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej epidermolizy wywołanych przez karbamazepinę, okskarbazepinę, fenytoinę i prawdopodobnie lamotryginę jest znacznie zwiększone u pacjentów pochodzenia chińskiego lub południowo-wschodnioazjatyckiego, którzy są dodatni dla allelu HLA-B*1502. W tych grupach etnicznych zaleca się oznaczanie genotypu HLA-B*1502 przed rozpoczęciem leczenia jednym z tych leków.7 Potencjalnie śmiertelne reakcje idiosynkratyczne mogą dotyczyć innych narządów i tkanek. Przykłady obejmują anemię aplastyczną wywołaną przez felbamat, hepatotoksyczność wywołaną przez walproinian lub felbamat oraz zapalenie trzustki wywołane przez walproinian. W przypadku niektórych z tych działań znane są ważne czynniki ryzyka: na przykład hepatotoksyczność walproinianu jest częstsza u pacjentów pediatrycznych (zwłaszcza w wieku poniżej 2 lat) i w obecności niektórych wrodzonych wad metabolizmu lub jednoczesnego leczenia lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.6

Działania przewlekłe

Niektóre działania niepożądane leków przeciwpadaczkowych rozwijają się podstępnie i mogą ujawnić się dopiero po miesiącach lub nawet latach terapii.2 Przykładem może być hirsutyzm i hiperplazja dziąseł wywołane przez fenytoinę, zespół cieśni nadgarstka i przykurcz Dupuytrena wywołane przez barbiturany, przyrost masy ciała wywołany przez walproinian, gabapentynę, pregabalinę, perampanel i wigabatrynę, zmniejszenie masy ciała wywołane przez topiramat, zonisamid i felbamat oraz zmiany metaboliczne wtórne do indukcji enzymów (niedobór witaminy D, zaburzenia endokrynologiczne, zaburzenia lipidowe krwi) u pacjentów przewlekle leczonych karbamazepiną, fenytoiną i barbituranami.2,8 Niektóre poważne działania przewlekłe spowodowały drastyczne ograniczenie przepisywania niektórych leków przeciwpadaczkowych, jak w przypadku nieodwracalnych ubytków pola widzenia wywołanych przez wigabatrynę2 oraz nieprawidłowej pigmentacji skóry, warg, paznokci i siatkówki wywołanej przez retigabinę.9

Wpływ na potomstwo

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u noworodków matek leczonych w czasie ciąży lekami przeciwpadaczkowymi wynosi około 2-6%, w porównaniu z 1-2% w populacji ogólnej. Ryzyko to różni się w zależności od rodzaju leku, dawki i liczby podawanych leków (ryzyko jest większe w przypadku politerapii niż monoterapii).10
Walproinian wiąże się z największym ryzykiem: w niedawno przeprowadzonym badaniu częstość wad rozwojowych wśród noworodków narażonych na walproinian w czasie ciąży wynosiła 5,6% przy dawkach dla matek ˂700 mg/dobę, 10,4% przy dawkach między 700 a 1500 mg/dobę i 24,2% przy dawkach ≥1500 mg/dobę.11 Prenatalna ekspozycja na duże dawki walproinianu zwiększa również ryzyko wystąpienia poporodowych deficytów poznawczych.12
Najlepszą strategią minimalizacji tych działań niepożądanych jest optymalizacja terapii przeciwpadaczkowej przed zajściem w ciążę. Drastyczne modyfikacje leczenia w czasie ciąży nie są wskazane i mogą wiązać się z poważnym ryzykiem zarówno dla matki, jak i dla płodu.10

Uwagi podsumowujące

Lista działań niepożądanych omówionych w poprzednich punktach nie jest wyczerpująca, a bardziej szczegółowe informacje można znaleźć w ostatnich przeglądach2,6,10 oraz w kartach charakterystyki poszczególnych leków. Celem terapii przeciwpadaczkowej jest uzyskanie pełnej kontroli napadów przy braku działań niepożądanych wpływających negatywnie na jakość życia. Obecnie na rynku dostępnych jest ponad 25 leków stosowanych w leczeniu padaczki, z których wiele ma podobną skuteczność, ale różni się profilem tolerancji.13 Optymalna terapia polega na dostosowaniu wyboru leku i jego dawki do charakterystyki danego pacjenta. Regularna i staranna ocena odpowiedzi klinicznej, monitorowanie stężenia leku w osoczu, w razie potrzeby, oraz stosowanie wystandaryzowanych narzędzi do identyfikacji działań niepożądanych są ważnymi elementami racjonalnego podejścia do wczesnej identyfikacji toksyczności leku i wdrażania odpowiednich interwencji naprawczych.