Effient

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Prasugrel es un inhibidor de la activación y agregación plaquetaria a través de la unión irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de receptores ADP de las plaquetas.

Farmacodinámica

Prasugrel produce una inhibición de la agregación plaquetaria a 20 μM o 5 μM de ADP, medida por agregometría de transmisión de luz. Tras una dosis de carga de 60 mg de Effient, aproximadamente el 90% de los pacientes presentaron al menos un 50% de inhibición de la agregación plaquetaria al cabo de 1 hora. La inhibición plaquetaria máxima fue de aproximadamente el 80% (véase la figura 2). La inhibición media en estado estacionario de la agregación plaquetaria fue de aproximadamente el 70% tras 3 a 5 días de dosis de 10 mg diarios después de una dosis de carga de 60 mg de Effient.

Figura 2: Inhibición (media ± DE) de la agregación plaquetaria inducida por ADP 20 μM (IPA) medida por agregometría de transmisión de luz tras Prasugrel 60 mg

La agregación plaquetaria vuelve gradualmente a los valores basales a lo largo de los 5-9 días siguientes a la interrupción de prasugrel, este curso temporal es un reflejo de la nueva producción de plaquetas más que de la farmacocinética de prasugrel. La interrupción de clopidogrel 75 mg y el inicio de una dosis de mantenimiento de prasugrel 10 mg, con o sin una dosis de carga de prasugrel 60 mg, da lugar a una disminución de 14 puntos porcentuales en la agregación plaquetaria máxima (AMP) en el día 7. Esta disminución de la AMP no es mayor que la producida típicamente por una dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel solo. No se ha establecido la relación entre la inhibición de la agregación plaquetaria y la actividad clínica.

5 mg En pacientes con bajo peso corporal

En pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, la inhibición plaquetaria media en sujetos <60 kg que tomaban 5 mg de prasugrel fue similar a la de sujetos ≥60 kg que tomaban 10 mg de prasugrel. No se ha establecido la relación entre la inhibición de la agregación plaquetaria y la actividad clínica.

Farmacocinética

Prasugrel es un profármaco y se metaboliza rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo y en metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una semivida de eliminación de unas 7 horas (rango 2-15 horas). Los sujetos sanos, los pacientes con aterosclerosis estable y los pacientes sometidos a ICP muestran una farmacocinética similar.

Absorción y unión

Tras la administración oral, se absorbe ≥79% de la dosis. La absorción y el metabolismo son rápidos, con concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) del metabolito activo que se producen aproximadamente 30 minutos después de la dosis. La exposición del metabolito activo (AUC) aumenta de forma ligeramente más que proporcional en el intervalo de dosis de 5 a 60 mg. Las dosis diarias repetidas de 10 mg no conducen a la acumulación del metabolito activo. En un estudio de sujetos sanos a los que se les administró una dosis única de 15 mg, el AUC del metabolito activo no se vio afectado por una comida rica en grasas y calorías, pero la Cmáx disminuyó en un 49% y la Tmáx aumentó de 0,5 a 1,5 horas. Effient puede administrarse sin tener en cuenta los alimentos. El metabolito activo se une en un 98% a la albúmina sérica humana.

Metabolismo y eliminación

Prasugrel no se detecta en el plasma tras su administración oral. Se hidroliza rápidamente en el intestino a una tiolactona, que luego se convierte en el metabolito activo mediante un único paso, principalmente por CYP3A4 y CYP2B6 y en menor medida por CYP2C9 y CYP2C19. Las estimaciones del volumen aparente de distribución del metabolito activo de prasugrel oscilaron entre 44 y 68 L y las estimaciones del aclaramiento aparente oscilaron entre 112 y 166 L/h en sujetos sanos y pacientes con aterosclerosis estable. El metabolito activo se metaboliza en dos compuestos inactivos por S-metilación o conjugación con cisteína. Los principales metabolitos inactivos están muy unidos a las proteínas plasmáticas humanas. Aproximadamente el 68% de la dosis de prasugrel se excreta en la orina y el 27% en las heces como metabolitos inactivos.

Poblaciones específicas

Pacientes geriátricos

En un estudio de 32 sujetos sanos de entre 20 y 80 años de edad, la edad no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel o su inhibición de la agregación plaquetaria. En TRITON-TIMI 38, la exposición media (AUC) del metabolito activo fue un 19% mayor en los pacientes ≥75 años de edad que en los pacientes <75 años de edad. En un estudio en sujetos con aterosclerosis estable, la exposición media (AUC) al metabolito activo de prasugrel en sujetos ≥75 años que tomaban una dosis de mantenimiento de 5 mg fue aproximadamente la mitad de la observada en sujetos de 45 a 64 años que tomaban una dosis de mantenimiento de 10 mg .

Peso corporal

La exposición media (AUC) al metabolito activo es aproximadamente de un 30 a un 40% mayor en sujetos con un peso corporal de <60 kg que en aquellos que pesan ≥60 kg. En un estudio en sujetos con aterosclerosis estable, el AUC del metabolito activo en promedio fue un 38% menor en sujetos <60 kg que tomaban 5 mg (N=34) que en sujetos ≥60 kg que tomaban 10 mg (N=38) .

Pacientes masculinos y femeninos

La farmacocinética del metabolito activo de prasugrel es similar en hombres y mujeres.

Grupos raciales o étnicos

La exposición en sujetos de ascendencia africana e hispana es similar a la de los caucásicos. En estudios de farmacología clínica, después de ajustar por el peso corporal, el AUC del metabolito activo fue aproximadamente un 19% mayor en sujetos chinos, japoneses y coreanos que en sujetos caucásicos.

Fumadores

La farmacocinética del metabolito activo de prasugrel es similar en fumadores y no fumadores.

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética del metabolito activo de prasugrel y su inhibición de la agregación plaquetaria es similar en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLC=30 a 50 mL/min) y en sujetos sanos. En los pacientes con insuficiencia renal terminal, la exposición al metabolito activo (tanto la Cmáx como el AUC (0-último)) fue aproximadamente la mitad que en los controles sanos y en los pacientes con insuficiencia renal moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética del metabolito activo de prasugrel y la inhibición de la agregación plaquetaria fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada en comparación con los sujetos sanos. No se ha estudiado la farmacocinética y la farmacodinámica del metabolito activo de prasugrel en pacientes con enfermedad hepática grave .

Estudios de interacción con otros medicamentos

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a prasugrel

Inhibidores del CYP3A

Ketoconazol (400 mg diarios), un inhibidor selectivo y potente de CYP3A4 y CYP3A5, no afectó a la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel ni al AUC y Tmáx del metabolito activo, pero disminuyó la Cmáx entre un 34% y un 46%. Por lo tanto, no se espera que los inhibidores del CYP3A como el verapamilo, el diltiazem, el indinavir, la ciprofloxacina, la claritromicina y el zumo de pomelo tengan un efecto significativo en la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel .

Inductores de los citocromos P450

La rifampicina (600 mg al día), un potente inductor de CYP3A y CYP2B6 y un inductor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP2C8, no modificó significativamente la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel ni su inhibición de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, no se espera que los inductores conocidos del CYP3A como la rifampicina, la carbamazepina y otros inductores de los citocromos P450 tengan un efecto significativo en la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel .

Fármacos que elevan el pH gástrico

La coadministración diaria de ranitidina (un bloqueador H2) o lansoprazol (un inhibidor de la bomba de protones) disminuyó la Cmáx del metabolito activo de prasugrel en un 14% y un 29%, respectivamente, pero no modificó el AUC y la Tmáx del metabolito activo. En TRITON-TIMI 38, Effient se administró sin tener en cuenta la coadministración de un inhibidor de la bomba de protones o un bloqueador H2.

Estatinas

La atorvastatina (80 mg diarios), un fármaco metabolizado por el CYP450 3A4, no alteró la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel ni su inhibición de la agregación plaquetaria .

Heparina

Una dosis única intravenosa de heparina no fraccionada (100 unidades/kg) no alteró significativamente la coagulación ni la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel; sin embargo, el tiempo de sangrado aumentó en comparación con cualquiera de los dos fármacos por separado .

Aspirina

Aspirina 150 mg diarios no alteró la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel; sin embargo, el tiempo de sangrado aumentó en comparación con cualquiera de los dos fármacos solos.

Warfarina

Se observó una prolongación significativa del tiempo de sangrado cuando prasugrel se coadministró con 15 mg de warfarina.

Potencialidad de que prasugrel afecte a otros medicamentos

Los estudios de metabolismo in vitro demuestran que no es probable que los principales metabolitos circulantes de prasugrel causen una inhibición clínicamente significativa de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, o una inducción de CYP1A2 o CYP3A.

Fármacos metabolizados por el CYP2B6

Prasugrel es un inhibidor débil del CYP2B6. En sujetos sanos, prasugrel disminuyó la exposición a hidroxibupropión, un metabolito de bupropión mediado por CYP2B6, en un 23%, una cantidad que no se considera clínicamente significativa. No se prevé que Prasugrel tenga un efecto significativo sobre la farmacocinética de los medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2B6, como el halotano, la ciclofosfamida, el propofol y la nevirapina.

Efecto sobre la digoxina

No se evaluó el papel potencial de prasugrel como sustrato de la Pgp. Prasugrel no es un inhibidor de la Pgp, ya que el aclaramiento de digoxina no se vio afectado por la coadministración de prasugrel.

Morfina

La coadministración de 5 mg de morfina intravenosa con una dosis de carga de 60 mg de prasugrel en adultos sanos disminuyó la Cmáx del metabolito activo de prasugrel en un 31%, sin que se produjeran cambios en el AUC, la Tmáx o la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. La agregación plaquetaria inducida por ADP fue mayor hasta 2 horas después de la dosis de carga de 60 mg de prasugrel en pacientes estables más de 1 año después de un SCA a los que se les coadministró morfina. En los pacientes con un retraso de 2 horas en el inicio de la agregación plaquetaria (5 de 11), el Tmáx se retrasó y los niveles del metabolito activo de prasugrel fueron significativamente menores a los 30 min (5 vs 120 ng/mL) tras la coadministración con morfina.

Farmacogenómica

No existe un efecto relevante de la variación genética en CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5 sobre la farmacocinética del metabolito activo de prasugrel o su inhibición de la agregación plaquetaria.

Estudios clínicos

La evidencia clínica de la eficacia de Effient procede del estudio TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel), un estudio de 13.608 pacientes, Estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos que compara Effient con un régimen de clopidogrel, cada uno de ellos añadido a la aspirina y a otro tratamiento estándar, en pacientes con SCA (AI, IAMCEST o IAMCEST) que iban a ser tratados con una ICP. La aleatorización se estratificó para el AI/IMSEST y el IAMCEST.

Los pacientes con AI/IMSEST que se presentaran en las 72 horas siguientes al inicio de los síntomas debían ser aleatorizados después de someterse a una angiografía coronaria. Los pacientes con IAMCEST que se presentaran dentro de las 12 horas siguientes al inicio de los síntomas podían ser aleatorizados antes de la angiografía coronaria. Los pacientes con IAMCEST que se presentaran entre 12 horas y 14 días después del inicio de los síntomas debían ser aleatorizados después de someterse a una angiografía coronaria. Los pacientes fueron sometidos a una ICP, y tanto para los pacientes con AI/IMSEST como para los pacientes con IAMCEST, la dosis de carga debía administrarse en cualquier momento entre la aleatorización y 1 hora después de que el paciente saliera del laboratorio de cateterismo. Si los pacientes con IAMCEST eran tratados con terapia trombolítica, la aleatorización no podía producirse hasta al menos 24 horas (para tenecteplasa, reteplasa o alteplasa) o 48 horas (para estreptoquinasa) después de la administración del trombolítico.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Effient (60 mg de dosis de carga seguida de 10 mg una vez al día) o clopidogrel (300 mg de dosis de carga seguida de 75 mg una vez al día), con administración y seguimiento durante un mínimo de 6 meses (mediana real de 14,5 meses). Los pacientes también recibieron aspirina (de 75 mg a 325 mg una vez al día). Otros tratamientos, como la heparina y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) intravenosos, se administraron a discreción del médico tratante. No se permitieron los anticoagulantes orales, otros inhibidores plaquetarios ni los AINE crónicos.

La medida de resultado primaria fue el compuesto de muerte cardiovascular, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en la población de AI/IMSEST. El éxito en este grupo permitió el análisis del mismo criterio de valoración en las poblaciones generales de SCA e IAMCEST. Los IM no mortales incluyeron tanto los IM detectados únicamente a través del análisis de los cambios en la creatina quinasa músculo-cerebral (CK-MB) como los IM clínicamente aparentes (informados por el investigador).

La población de pacientes era en un 92% caucásica, en un 26% femenina y en un 39% ≥65 años de edad. La mediana del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la administración del fármaco del estudio fue de 7 horas para los pacientes con IAMCEST y de 30 horas para los pacientes con AI/IMCEST. Aproximadamente el 99% de los pacientes se sometieron a una ICP. El fármaco del estudio se administró después de la colocación de la primera guía coronaria en aproximadamente el 75% de los pacientes.

Effient redujo significativamente los eventos finales totales en comparación con clopidogrel (véase la figura 3 y la tabla 5). La reducción de los eventos totales de punto final fue impulsada principalmente por una disminución de los IM no mortales, tanto los que se produjeron de forma temprana (hasta 3 días) como los posteriores (después de 3 días). Aproximadamente el 40% de los IM se produjeron durante el procedimiento y se detectaron únicamente por los cambios en la CK-MB. La administración de la dosis de carga de clopidogrel en TRITON-TIMI 38 se retrasó en relación con los ensayos controlados con placebo que respaldaron su aprobación para el SCA. En TRITON-TIMI 38, Effient produjo tasas más altas de hemorragias clínicamente significativas que clopidogrel. La elección del tratamiento requiere equilibrar estas diferencias en los resultados.

El efecto del tratamiento con Effient fue evidente en los primeros días y persistió hasta el final del estudio (véase la figura 3). El recuadro muestra los resultados durante los primeros 7 días.

Figura 3: Tiempo hasta el primer evento de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular (TRITON-TIMI 38)

Las curvas de Kaplan-Meier (véase la Figura 3) muestran el criterio de valoración primario compuesto de muerte CV, IM no mortal o ictus no mortal a lo largo del tiempo en las poblaciones de AI/IMSEST y IAMCEST. En ambas poblaciones, las curvas se separan en las primeras horas. En la población de AI/IMSEST, las curvas siguen siendo divergentes durante los 15 meses de seguimiento. En la población de IAMCEST, la separación temprana se mantuvo a lo largo del período de seguimiento de 15 meses, pero no hubo divergencia progresiva después de las primeras semanas.

Effient redujo la aparición del criterio de valoración compuesto primario en comparación con clopidogrel tanto en la población de AI/IMCEST como en la de IAMCEST (véase la Tabla 5). En los pacientes que sobrevivieron a un infarto de miocardio en el estudio, la incidencia de eventos posteriores también fue menor en el grupo de Effient.

Tabla 5: Pacientes con eventos de resultado (muerte CV, IM, Accidente cerebrovascular) en TRITON-TIMI 38

El efecto de Effient en varios subgrupos se muestra en las figuras 4 y 5. Los resultados son generalmente consistentes en todos los subgrupos preespecificados, con la excepción de los pacientes con antecedentes de AIT o ictus . El efecto del tratamiento fue impulsado principalmente por una reducción del IM no mortal. El efecto en los pacientes ≥75 años de edad también fue algo menor, y el riesgo de hemorragia es mayor en estos individuos . Véase más adelante los análisis de los pacientes ≥75 años de edad con factores de riesgo.

Figura 4: Análisis de subgrupos para el tiempo hasta el primer evento de muerte CV, IM o accidente cerebrovascular (HR e IC del 95%; TRITON-TIMI 38) – Pacientes con AI/IMSEST

Figura 5: Análisis de subgrupos para el tiempo hasta el primer evento de muerte CV, IM o ictus (HR e IC 95%; TRITON-TIMI 38) – Pacientes con IAMCEST

En general, no se recomienda el efector en pacientes ≥75 años de edad, excepto en situaciones de alto riesgo (diabetes mellitus o IM previo), en las que su efecto parece ser mayor y puede considerarse su uso. Estas recomendaciones se basan en análisis de subgrupos (ver Tabla 6) y deben interpretarse con precaución, pero los datos sugieren que Effient reduce los eventos isquémicos en dichos pacientes.

Tabla 6: Análisis de subgrupos para el tiempo hasta el primer evento de muerte CV, IM o ictus: Pacientes < o ≥75 años de edad, ± diabetes, ± antecedentes de IM, All ACS Patient Population

Hubo un 50% menos de trombosis del stent (95% C.I. 32% – 64%; p<0,001) notificadas entre los pacientes aleatorizados a Effient (0,9%) que entre los aleatorizados a clopidogrel (1,8%). La diferencia se manifestó pronto y se mantuvo durante un año de seguimiento. Los resultados fueron similares con los stents metálicos y liberadores de fármacos.

En TRITON-TIMI 38, prasugrel redujo los eventos isquémicos (principalmente los IM no mortales) y aumentó los eventos hemorrágicos en relación con clopidogrel. Los resultados son coherentes con la mayor inhibición prevista de la agregación plaquetaria por parte de prasugrel a las dosis utilizadas en el estudio . Sin embargo, existe una explicación alternativa: tanto el prasugrel como el clopidogrel son profármacos que deben ser metabolizados a sus partes activas. Mientras que la farmacocinética del metabolito activo del prasugrel no se ve afectada por variaciones genéticas en CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5, la farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel se ve afectada por el genotipo CYP2C19, y aproximadamente el 30% de los caucásicos son metabolizadores reducidos. Además, ciertos inhibidores de la bomba de protones, ampliamente utilizados en la población de pacientes con SCA y empleados en TRITON-TIMI 38, inhiben el CYP2C19, disminuyendo así la formación del metabolito activo de clopidogrel. Así pues, el estado de metabolizador reducido y el uso de inhibidores de la bomba de protones pueden disminuir la actividad del clopidogrel en una fracción de la población, y pueden haber contribuido al mayor efecto del tratamiento con prasugrel y a la mayor tasa de hemorragias en TRITON-TIMI 38. Sin embargo, se desconoce el grado de operatividad de estos factores.