Esclerosis Múltiple
Introducción
La Esclerosis Múltiple es una enfermedad neurológica asociada a una inflamación autoinmune en el sistema nervioso central que provoca la ruptura de la mielina, el aislamiento protector que rodea las fibras nerviosas. Se desconoce la causa exacta, pero es probable que se deba a una combinación de factores genéticos y ambientales. Los estudios epidemiológicos indican que los niveles séricos bajos de vitamina D, los antecedentes de tabaquismo y la infección por el virus de Epstein-Barr pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la enfermedad. Parece haber una predisposición genética a la enfermedad, aunque no se hereda directamente. Se calcula que casi un millón de personas en Estados Unidos padecen esclerosis múltiple. Hay el doble de mujeres que de hombres afectados. La mayoría de las personas son diagnosticadas entre los 20 y los 40 años, aunque a veces pueden hacerse nuevos diagnósticos en niños y personas mayores. En la última década se han producido mejoras en los métodos de diagnóstico y grandes avances en el tratamiento médico de la esclerosis múltiple. Esto significa que las personas con esclerosis múltiple pueden ser diagnosticadas y tratadas en una fase más temprana de la trayectoria de la enfermedad, lo que conduce a una mejora de los resultados de los pacientes y a la reducción de la discapacidad.
Síntomas y características de la enfermedad
Los síntomas de la esclerosis múltiple varían ampliamente entre las personas. Pueden incluir lo siguiente:
Síntomas motores
- debilidad, típicamente en una o más extremidades de un lado del cuerpo
- calambres o espasmos musculares
- tremor
- pérdida de coordinación
- desequilibrio de la marcha
- entumecimiento, hormigueo, dolor
- Signo de L’hermitte (sensación de descarga eléctrica con la flexión del cuello)
- Alteraciones del habla
- Visión borrosa, visión doble o pérdida de visión
- Mareos
- Problemas de vejiga e intestino
- Fatiga excesiva
- Intolerancia al calor
- Deterioro cognitivo (e.p. ej., dificultad con la atención, la memoria, la resolución de problemas)
- depresión y otros trastornos psiquiátricos
Síntomas sensoriales
Otros síntomas neurológicos, neurológicos, psiquiátricos y constitucionales
Tipos de esclerosis múltiple y evolución de la enfermedad
Síndrome clínicamente aislado (SIA): un único episodio inicial de síntomas neurológicos causados por la inflamación o desmielinización en el sistema nervioso central. Los síntomas del SIA pueden ser monofocales o multifocales y afectar a los nervios ópticos, el tronco cerebral, los hemisferios cerebrales o la médula espinal. Los síntomas neurológicos deben durar al menos 24 horas, seguidas de una recuperación completa o parcial. Si el SCA se acompaña de los correspondientes cambios en la resonancia magnética cerebral, la probabilidad de desarrollar esclerosis múltiple es mayor (entre el 60 y el 80%).
Esclerosis múltiple recidivante (EMR): Ataques agudos claramente definidos en el sistema nervioso central que se desarrollan durante días o semanas, seguidos de una recuperación parcial o completa. Los períodos de calma entre las recaídas pueden durar meses o incluso años. Esta es la forma más común de esclerosis múltiple, que afecta a alrededor del 80-85% de los pacientes.
Esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP): Inicio gradual de los síntomas neurológicos con un lento deterioro y acumulación de la discapacidad a lo largo del tiempo. No hay eventos claros de recaída. Alrededor del 10-15% de los pacientes tienen un curso primario progresivo, y el diagnóstico se realiza normalmente en pacientes de edad avanzada.
Esclerosis Múltiple Progresiva Secundaria (EMSP): Este patrón comienza con un curso remitente-recurrente, pero después de unos 10-20 años, la enfermedad empeora progresivamente como lo demuestra el aumento gradual de la discapacidad. Esto afecta a alrededor del 25-50% de los pacientes con EMRR.
Esclerosis múltiple progresiva-recurrente (EMRP): Este tipo de EM se caracteriza por la progresión de la enfermedad desde el inicio del diagnóstico, pero también hay claras recaídas agudas, con o sin recuperación completa.
La mayoría de las personas con esclerosis múltiple tienen un curso de la enfermedad con recaídas y remisiones. Las recaídas se caracterizan por la aparición de nuevos síntomas o el empeoramiento de los antiguos, causados por una nueva actividad inflamatoria de la EM en el sistema nervioso central. Sin embargo, a veces, los pacientes con EM también pueden experimentar lo que se denomina «pseudo recaídas». Se trata de un empeoramiento de los síntomas desencadenado normalmente por el estrés, la fatiga, una infección subyacente o el aumento de la temperatura corporal (por ejemplo, después de hacer ejercicio). «Las pseudo recaídas» no se caracterizan por una nueva inflamación en el sistema nervioso central, sino que reflejan el daño de la inflamación anterior.
Hasta el 50% de los pacientes con EM remitente recidivante acabarán desarrollando EM secundaria progresiva, que se caracteriza por una progresión constante de los síntomas sin recaídas diferenciadas.
Diagnóstico
El diagnóstico de la esclerosis múltiple se basa en una cuidadosa historia clínica, una exploración física y estudios de imagen, normalmente una resonancia magnética (RM) del cerebro y de la columna cervical y torácica. También puede realizarse una punción lumbar para detectar anomalías características del líquido cefalorraquídeo. También se realizan análisis de sangre para comprobar la existencia de otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias que pueden imitar a la esclerosis múltiple. Las pruebas de electrodiagnóstico asistidas por ordenador, conocidas como respuestas evocadas, también pueden ser útiles para diagnosticar la esclerosis múltiple.
Los imitadores de la esclerosis múltiple pueden incluir enfermedades autoinmunes/inflamatorias como el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome de Sjogren, la vasculitis y la sarcoidosis. Otros imitadores de la EM son las enfermedades infecciosas, como la enfermedad de Lyme, la sífilis, el VIH, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y el virus linfotrópico de células T humanas-1 (HTLV-1). Por último, los trastornos genéticos, las deficiencias vitamínicas o los tumores cerebrales también pueden presentarse con síntomas similares, por lo que un estudio exhaustivo es esencial para hacer un diagnóstico.
También hay otros trastornos desmielinizantes que no son esclerosis múltiple. Algunos ejemplos son la Neuromielitis Óptica (NMO), que se caracteriza por la inflamación de los nervios ópticos (neuritis óptica) y lesiones largas en la médula espinal. La encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) es un ataque inflamatorio único en el SNC que se produce más comúnmente en los niños y que suele ir acompañado de fiebre y se asocia a una infección viral.
Tratamiento
Tratamiento de las recaídas agudas
El tratamiento de las recaídas agudas suele consistir en dosis altas de corticoides que reducen la inflamación en el sistema nervioso. Aunque los esteroides no alteran el curso a largo plazo de la enfermedad, los estudios clínicos han demostrado que pueden acortar la recaída. El tratamiento con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) puede utilizarse para los pacientes que no toleran los esteroides. No todas las recaídas requieren tratamiento, por lo que es crucial una discusión con su neurólogo tratante.
Fármacos modificadores de la enfermedad
Aunque actualmente no hay cura para la esclerosis múltiple, ha habido muchos fármacos nuevos aprobados en las últimas 2 décadas para reducir las recaídas y la acumulación de discapacidad en la esclerosis múltiple.
Los interferones beta y la copaxona (fármacos de primera generación para la EM)
Los interferones beta fueron los primeros fármacos aprobados para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). Se administran mediante autoinyección. Actúan reduciendo la reacción inmunitaria del organismo (principalmente la actividad inflamatoria de las células T). El interferón beta 1b (Betaseron) fue el primer tratamiento aprobado para la EMRR en 1993. Los otros interferones aprobados por la FDA para el tratamiento de la EM son Avonex (interferón beta 1a), Rebif (interferón beta 1a), Plegridy (peginterferón beta 1a) y Extavia (interferón beta 1b). Los estudios han demostrado que los pacientes que toman estos medicamentos tienen una reducción del 30% en la tasa de recaídas. Los efectos secundarios de los interferones pueden incluir síntomas similares a los de la gripe (dolor de cabeza, fiebre/escalofríos, mialgias, náuseas, fatiga) y reacciones en el lugar de la inyección. Es necesario comprobar el recuento de células sanguíneas y las enzimas hepáticas antes de comenzar con los interferones, y ser controlado periódicamente por el neurólogo que le atiende.
Copaxone (acetato de glatiramer) es un polímero similar a la proteína básica de la mielina, que mantiene la estructura correcta de la mielina, y actúa bloqueando las células T que dañan la mielina a través de un mecanismo que no se conoce completamente. Se aprobó para el tratamiento de la esclerosis múltiple en Estados Unidos en 1997. Copaxone es una inyección autoadministrada y, en general, se tolera muy bien. Los efectos secundarios más comunes son las reacciones en el lugar de la inyección, como la lipoatrofia.
Medicamentos orales
La teriflunomida (Aubagio) fue aprobada por la FDA en 2012. Actúa interrumpiendo la síntesis de ADN de las células T activas y, posteriormente, reduce su proliferación. La teriflunomida reduce la tasa de recaídas en aproximadamente un 30% y también se ha demostrado que reduce el número y el tamaño de las lesiones de la resonancia magnética, así como la discapacidad asociada a la EM. Los efectos secundarios incluyen molestias gastrointestinales, pérdida de cabello, parestesias, erupción cutánea, elevación de las enzimas hepáticas y aumento de la susceptibilidad a las infecciones. Es teratogénico y se considera de categoría X para el embarazo, por lo que las mujeres en edad fértil deben ser asesoradas cuidadosamente. No se recomienda en pacientes con problemas hepáticos graves, inmunodeficiencia o enfermedad de la médula ósea (por ejemplo, anemia, leucopenia). Las enzimas hepáticas se controlan estrechamente (mensualmente durante los primeros 6 meses, y posteriormente de forma intermitente).
El dimetilfumarato (Tecfidera) es un medicamento oral aprobado en 2013. Su mecanismo de acción exacto no está claro, pero parece activar las vías antiinflamatorias y ejercer un efecto neuroprotector. El dimetilfumarato reduce la tasa de recaídas en aproximadamente un 50% en comparación con el placebo y también se ha demostrado que reduce la carga de lesiones en la resonancia magnética y ralentiza la acumulación de discapacidad. Los efectos secundarios más comunes son los sofocos y las molestias gastrointestinales, que suelen ser peores durante el primer mes y mejoran después. También es necesario controlar los recuentos celulares y las enzimas hepáticas mientras se toma tecfidera.
El monometilfumarato (Bafiertam) se considera una alternativa bioequivalente al dimetilfumarato (Tecfidera). Fue aprobado en abril de 2020, y se propone que tenga menos efectos secundarios gastrointestinales, aunque esto no se ha evaluado en ensayos clínicos.
Diroximel fumarato (Vumerity) también es similar al dimetil fumarato. Sin embargo, Diroximel fumarato ha demostrado en los ensayos clínicos tener menos efectos secundarios gastrointestinales. Por lo demás, su eficacia y su perfil de efectos secundarios son similares a los del dimetilfumarato.
Fingolimod (Gilenya) es un medicamento oral que se toma una vez al día, aprobado en 2010. Es un modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato que secuestra las células T en los ganglios linfáticos e impide su migración al sistema nervioso central. Reduce el número de recaídas en aproximadamente un 50% en comparación con el placebo. Por lo general, se tolera bien, pero entre los problemas de seguridad se encuentran la bradicardia (disminución de la frecuencia cardíaca) en la primera dosis, el aumento del riesgo de infecciones (en concreto, infecciones por herpes virus), la linfopenia (disminución extrema del recuento de glóbulos blancos), la elevación de las enzimas hepáticas y el edema macular. La primera dosis debe ser controlada por un profesional médico debido a los cambios temporales en la frecuencia cardíaca o la presión arterial. Debido a la posibilidad de edema macular, los pacientes también necesitan una evaluación inicial por parte de un oftalmólogo y repetir la evaluación 3-4 meses después del inicio del fármaco. Debe controlarse el recuento de células y las enzimas hepáticas. Se ha notificado una exacerbación grave de la enfermedad después de suspender Fingolimod, por lo que se ruega no suspender este medicamento sin notificarlo a su neurólogo tratante.
Siponimod (Mayzent) fue aprobado por la FDA en marzo de 2019 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) y el síndrome clínicamente aislado (SCA). Se trata de un modulador de la esfingosina-1-fosfato similar al fingolimod, pero tiene un efecto más específico y, por tanto, puede provocar menos efectos secundarios. Al igual que el fingolimod, reduce la tasa de recaídas en un 50% aproximadamente, y los estudios también muestran una reducción de la discapacidad en la esclerosis múltiple secundaria progresiva. Está contraindicado en pacientes con ciertos problemas cardiovasculares, como un infarto de miocardio previo, un ictus o un bloqueo cardíaco. También debe comprobarse el genotipo CYPC9*3/*3 en los pacientes, ya que este genotipo puede dar lugar a un aumento significativo de los niveles plasmáticos de siponimod. Aunque no se requiere la monitorización cardíaca en la primera dosis, se recomienda para los pacientes con problemas cardíacos preexistentes. El recuento de células y las enzimas hepáticas deben comprobarse y controlarse periódicamente con este medicamento. Al igual que ocurre con fingolimod, es posible que se produzca una exacerbación de la enfermedad tras suspender este tratamiento.
Ozanimod (Zeposia) fue aprobado por la FDA en marzo de 2020 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) y el síndrome clínicamente aislado (SCA). Se trata de un modulador de la esfingosina-1-fosfato similar al fingolimod, pero, al igual que el siponimod, tiene un efecto más específico y, por tanto, puede provocar menos efectos secundarios. Su perfil de eficacia y seguridad es similar al de Siponimod, y se recomienda el control de los recuentos celulares y de las enzimas hepáticas. Aunque no requiere monitorización cardíaca en la primera dosis, se sigue recomendando un electrocardiograma de referencia para determinar si existen afecciones cardíacas preexistentes.
Cladribina (Mavenclad) fue aprobado por la FDA en marzo de 2019 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante y la esclerosis múltiple secundaria progresiva activa. Actúa suprimiendo tanto las células B como las células T del sistema inmunitario. Tiene un cómodo esquema de dosificación (10 días de tratamiento al año durante 2 años). Sin embargo, existen importantes problemas de seguridad, como un mayor riesgo de malignidad, linfopenia (disminución del recuento de glóbulos blancos), lesiones hepáticas y daños fetales. Por este motivo, se utiliza generalmente sólo cuando los tratamientos alternativos no han conseguido controlar la progresión de la esclerosis múltiple.
Tratamientos de infusión
Natalizumab (Tysabri) es un anticuerpo monoclonal que impide la migración de linfocitos a través de la barrera hematoencefálica y hacia el sistema nervioso central. Fue aprobado por la FDA para la esclerosis múltiple remitente recidivante y secundaria progresiva activa en 2004, y se administra en infusiones mensuales. Tysabri ha demostrado en múltiples estudios su gran eficacia en la EMRR, con una reducción de la tasa de recaídas anualizada de aproximadamente el 80% en comparación con el placebo. Sin embargo, Tysabri aumenta el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que es una grave infección cerebral oportunista causada por el virus John Cunningham (VJC). Por este motivo, los pacientes deben someterse a un control del título del VJC antes y durante el tratamiento con Tysabri para evaluar el riesgo de infección por LMP. Si los pacientes siguen siendo negativos al VJC, el riesgo de infección sigue siendo bajo (1/10.000 pacientes) durante unos 8 años, independientemente de otros factores de riesgo. Sin embargo, si el título del JCV es positivo, entonces el riesgo de infección por LMP aumenta en función de otros factores de riesgo (por ejemplo, inmunosupresión previa).
Ocrelizumab (Ocrevus) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 de las células B que contribuyen a la desmielinización. Fue aprobado por la FDA en 2017 para la esclerosis múltiple remitente recidivante y secundaria progresiva activa. También es el primer y único medicamento aprobado por la FDA para tratar la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP). Se administra inicialmente en dos infusiones con un intervalo de dos semanas y, posteriormente, una vez cada 6 meses. Los estudios han demostrado que reduce la tasa de recaídas en casi un 50% en comparación con Rebif, y que también se produce un retraso significativo en la progresión de la discapacidad. Está contraindicado en las infecciones activas por hepatitis B, por lo que los pacientes deben someterse a pruebas de detección de esta enfermedad antes de iniciarlo. Las reacciones adversas más frecuentes son las infecciones de las vías respiratorias, las infecciones relacionadas con el herpes, las infecciones cutáneas y las reacciones a la infusión. Hasta la fecha, solo se ha producido un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) directamente asociado a ocrelizumab.
Alemtuzumab (Lemtrada) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD52 de los linfocitos. Fue aprobado por la FDA en 2014 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante y secundaria progresiva activa. Se administra en dos ciclos de tratamiento anuales. Aunque es muy eficaz (disminuye la tasa de recaídas en un 55% en comparación con el rebif), puede tener efectos secundarios graves, como afecciones hematológicas y endocrinas autoinmunes, reacciones a la infusión graves y a veces potencialmente mortales, y un mayor riesgo de tumores malignos. También se han notificado casos de accidentes cerebrovasculares. Debido a los problemas de seguridad, generalmente se reserva para pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a otros tratamientos para la EM.
Nuevos tratamientos inyectables:
Ofatumumab (Kesimpta) es un anticuerpo monoconal dirigido contra el antígeno CD20 de las células B. Fue aprobado por la FDA en septiembre de 2020 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recidivante, la esclerosis múltiple secundaria progresiva activa y el síndrome clínicamente aislado. Es la primera terapia para la EM dirigida a las células B que puede administrarse en casa con inyecciones una vez al mes. Ha demostrado ser superior a Aubagio en los estudios (con una reducción de más del 50% en la tasa de recaídas anualizada y una reducción de las lesiones por resonancia magnética de alrededor del 80% en comparación con Aubagio). Los efectos secundarios incluyen infecciones del tracto respiratorio superior, dolores de cabeza, reacciones relacionadas con las inyecciones y, lo que es más significativo, reactivación de la hepatitis B, infección por herpes y, raramente, leucoencefalopatía multifocal progresiva.
En resumen, la elección de la medicación adecuada para la esclerosis múltiple es una decisión compleja que implicará tener en cuenta múltiples factores como la actividad de la enfermedad, la probabilidad de progresión, la tolerabilidad de la medicación y las necesidades únicas de cada paciente.
Otros medicamentos para el tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple:
Dalfampridina (Ampyra): es un medicamento oral que está aprobado por la FDA para mejorar la marcha en pacientes con esclerosis múltiple. Actúa bloqueando los canales de potasio en las fibras nerviosas, lo que puede mejorar la conducción de la señal en las fibras nerviosas que han sido dañadas en la EM. Los efectos secundarios incluyen infecciones del tracto urinario, trastornos gastrointestinales, mareos, dolores de cabeza, dolor de espalda y trastornos del sueño. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con antecedentes de convulsiones. Aproximadamente un tercio de los pacientes notan que la dalfampridina mejora su movilidad. Esta mejora se observa normalmente en 2-4 semanas, y se evalúa mediante la velocidad de la marcha. Si los pacientes no muestran una mejora en la velocidad de la marcha durante este tiempo, no se suele continuar con la medicación.
Baclofeno, tizanidina y ciclobenzaprina son relajantes musculares que pueden utilizarse para tratar los espasmos musculares, los calambres y el dolor relacionados con la espasticidad causada por la esclerosis múltiple. Los efectos secundarios comunes incluyen fatiga, mareos y debilidad.
Los antidepresivos como la duloxetina, la amitriptilina y la nortriptilina pueden utilizarse para ayudar con el dolor nervioso y para ayudar a estabilizar el estado de ánimo. Los efectos secundarios pueden incluir somnolencia, mareos y molestias urinarias o gastrointestinales.
Los medicamentos anticonvulsivos como la gabapentina, la pregabalina, la lamotrigina y la oxcarbazepina también pueden ayudar con el dolor nervioso. Los efectos secundarios pueden incluir somnolencia, mareos y aumento de peso.
Recomendaciones de estilo de vida
Alimentación y dieta: No existe una dieta especial que haya demostrado modificar el curso de la EM. En general, los especialistas en EM recomiendan que las personas sigan la misma dieta saludable para el corazón, rica en fibra y baja en grasas que se recomienda para todos los adultos. Los factores de riesgo cardiovascular, como la presión arterial alta y el colesterol elevado, pueden estar asociados con el empeoramiento de la EM, por lo que el control de estas condiciones es muy importante.
La vitamina D es importante para la salud ósea, para reducir la inflamación y para ayudar al sistema inmunológico. Varios estudios epidemiológicos han demostrado que un nivel bajo de vitamina D es uno de los factores de riesgo que pueden contribuir al desarrollo de la EM. Algunos estudios también han demostrado que un nivel bajo de vitamina D está asociado a una mayor actividad de la EM. La exposición a la luz solar y los alimentos como el pescado graso son buenas fuentes de vitamina D. Los pacientes con EM suelen someterse a un control de sus niveles de vitamina D y, si se descubre que son deficientes, se puede corregir mediante cambios en la dieta, el estilo de vida o con un suplemento de vitamina D. Hay que tener en cuenta que, como la vitamina D es liposoluble, existe la posibilidad de que se produzca una toxicidad si se ingieren dosis elevadas de vitamina D. Por lo tanto, la administración de suplementos de vitamina D debe realizarse bajo la dirección de un médico, y el nivel de vitamina D debe controlarse periódicamente.
También se recomienda el ejercicio a todos los pacientes con EM para mejorar su salud en general. El ejercicio aeróbico puede reducir la fatiga, mejorar la movilidad, el estado de ánimo y la función cognitiva. Los ejercicios de estiramiento pueden reducir la rigidez y también ayudar a la movilidad. Un fisioterapeuta puede ayudar a adaptar un plan de ejercicios según las necesidades específicas.