Microangiopatía
Características fisiopatológicas de las complicaciones macrovasculares
A diferencia de la enfermedad microvascular, que sólo se produce en pacientes con diabetes mellitus, se cree que la enfermedad macrovascular se asemeja a grandes rasgos a la encontrada en sujetos sin diabetes, aunque incluso este hallazgo patológico general sigue sin establecerse de forma concluyente. Sin embargo, los sujetos con diabetes presentan una ECV más rápida y extensa, con una mayor incidencia de enfermedad multivaso y un mayor número de segmentos de vasos enfermos que las personas no diabéticas.72 Aunque la dislipidemia y la hipertensión se dan con gran frecuencia en las poblaciones con DMT2, sigue habiendo un exceso de riesgo en los sujetos diabéticos tras ajustar estos otros factores de riesgo.73,74 La diabetes por sí misma puede conferir entre el 75% y el 90% del exceso de riesgo de enfermedad coronaria en estos sujetos diabéticos, y potencia los efectos deletéreos de los demás factores de riesgo cardiovascular principales (fig. 33-7).75,76 La observación de que la HbA1c es un factor de riesgo independiente de ECV77 en la DMT1 sugiere el papel de la hiperglucemia en la patogénesis de la enfermedad macrovascular diabética, y los estudios de correlación muestran que la hiperglucemia es un factor de riesgo continuo de enfermedad macrovascular también en la DMT278-82.
Sin embargo, los datos del Estudio Prospectivo de la Diabetes del Reino Unido (UKPDS) muestran que la hiperglucemia no es un determinante tan importante de la enfermedad macrovascular diabética como lo es en la enfermedad microvascular. En cuanto a los criterios de valoración de la enfermedad microvascular, el riesgo se multiplica casi por 10 a medida que la HbA1c aumenta del 5,5% al 9,5%, mientras que en el mismo intervalo de HbA1c, el riesgo macrovascular sólo se multiplica por dos.4,5
La resistencia a la insulina se da en la mayoría de los pacientes con DMT2 y en dos tercios de los sujetos con intolerancia a la glucosa.83 Ambos grupos tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar ECV.84-87 Para aislar los efectos de la resistencia a la insulina de los de la hiperglucemia y la diabetes, varios estudios han evaluado a sujetos con tolerancia normal a la glucosa. En la DMT1, la hiperglucemia provoca por sí misma una resistencia a la insulina secundaria en casi todos los pacientes. En sujetos no obesos y sin diabetes, la resistencia a la insulina predijo el desarrollo de ECV independientemente de otros factores de riesgo conocidos.88 En otro grupo de sujetos sin diabetes ni alteración de la tolerancia a la glucosa, los que se encontraban en el quintil más alto de resistencia a la insulina presentaban un riesgo de ECV 2,5 veces mayor que los del quintil más bajo.89 Estos datos indican que la resistencia a la insulina promueve por sí misma la aterogénesis.
La resistencia a la insulina se asocia habitualmente con una dislipidemia proaterogénica, con un perfil lipoproteico característico que incluye un nivel elevado de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de lipoproteínas de baja densidad pequeñas y densas (LDL). Tanto las HDL bajas como las LDL pequeñas y densas son factores de riesgo independientes para la enfermedad macrovascular. Este perfil surge como resultado directo del aumento de la liberación neta de ácidos grasos libres (AGL) por parte de los adipocitos resistentes a la insulina (Fig. 33-8).12 El aumento del flujo de AGL hacia los hepatocitos estimula la secreción de VLDL. En presencia de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, el exceso de VLDL transfiere cantidades significativas de triglicéridos a las HDL y LDL, a la vez que agota las HDL y LDL de ésteres de colesterol. Las HDL enriquecidas en triglicéridos resultantes transportan menos ésteres de colesterol para el transporte inverso de colesterol al hígado, y la pérdida de apolipoproteína 1A-1 (Apo1A-1) de estas partículas reduce la concentración total de HDL disponible para el transporte inverso de colesterol. Las LDL enriquecidas en triglicéridos y empobrecidas en ésteres de colesterol son más pequeñas y densas que las LDL normales, lo que les permite penetrar en la pared de los vasos y oxidarse con mayor facilidad.
Por otra parte, la hidrólisis de las VLDL por parte de la LPL puede generar moléculas biológicamente activas, como los ácidos grasos, que activan receptores nucleares como el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα), modulando así grandes programas transcripcionales y ejerciendo efectos como la disminución de la inflamación endotelial.2 Es importante distinguir los ácidos grasos generados de este modo y sus efectos biológicos de los ácidos grasos libres. De hecho, cuando los estudios clínicos traslacionales consideran los ácidos grasos libres, a menudo es después de la infusión de heparina, que interrumpe la interacción física fundamental entre LPL y VLDL en la superficie endotelial, y la subsiguiente captación de ácidos grasos hidrolizados. Estos ligandos PPAR endógenos también son distintos de los agentes farmacológicos PPARα sintéticos. El hallazgo de que la acción de la LPL sobre las VLDL puede activar a PPARα se ha notificado en varios contextos y se alinea estrechamente con las pruebas genéticas anteriores y nuevas de que las variantes genéticas que aumentan la función de la LPL, como la pérdida del inhibidor de la LPL apoCIII o las mutaciones de la LPL con mayor actividad, dan lugar a una reducción de los triglicéridos, a un aumento de las HDL y a una menor aterosclerosis.4-7
Los estudios in vitro sugieren que a nivel de la pared vascular, la insulina tiene efectos tanto antiaterogénicos como proaterogénicos (Fig. 33-9).90,91 Un efecto antiaterogénico importante es la estimulación de la producción de NO endotelial. El NO liberado por las células endoteliales es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria y de la adhesión a la pared vascular. El NO endotelial también controla la expresión de los genes implicados en la aterogénesis. Disminuye la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y de moléculas de adhesión de superficie como la CD11/CD18, la P-selectina, la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). El NO de las células endoteliales también reduce la permeabilidad vascular y disminuye la tasa de oxidación de las LDL a su forma proaterogénica. Por último, el NO de las células endoteliales inhibe la proliferación de las CMLV.92 Sin embargo, en la diabetes, la sobreproducción de ROS conduce a la oxidación de la tetrahidrobiopterina (BH4), el cofactor esencial de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En la deficiencia de BH4, la reducción de oxígeno se desacopla de la síntesis de NO, convirtiendo así a la eNOS en una enzima productora de superóxido.93
Aunque este importante efecto antiaterogénico de la insulina se ve bloqueado por las ERO inducidas por la diabetes, dos importantes efectos proaterogénicos de la insulina no lo están. La insulina potencia la proliferación de las CMLV inducida por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y estimula la producción por parte de las CMLV del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1).94,95 Dado que los efectos de la insulina sobre las células musculares lisas están mediados por la vía de transducción de señales en la que intervienen Ras, Raf, MAPK (proteína cinasa activada por mitógenos) y MEKK (MAPK/cinasa regulada por señales extracelulares),91,92 se ha propuesto que la resistencia a la insulina selectiva en las células arteriales puede contribuir a la aterosclerosis diabética. Se ha demostrado la existencia de dicha resistencia vascular selectiva a la insulina en la rata Zucker obesa.96
Los macrófagos son un elemento central de la aterogénesis. Algunas subpoblaciones de macrófagos son proinflamatorias, mientras que otras son antiinflamatorias. Los macrófagos aislados de dos modelos de ratón diferentes de diabetes tipo 1 presentan un fenotipo proinflamatorio. Este fenotipo inflamatorio se asocia con una mayor expresión de la acil-CoA sintetasa 1 de cadena larga (ACSL1), una enzima que cataliza la tioesterificación de los ácidos grasos. Además, la supresión mieloide selectiva de ACSL1 protege a los monocitos y macrófagos de los efectos inflamatorios de la diabetes. La supresión mieloide selectiva de ACSL1 también previene la aterosclerosis acelerada en ratones diabéticos sin afectar a las lesiones en ratones no diabéticos.97 Los monocitos de humanos y ratones con diabetes tipo 1 también presentan un aumento de ACSL1.
Cuando la hiperglucemia desempeña un papel menor en la aterosclerosis diabética y el metabolismo de los ácidos grasos desempeña un papel mayor, no es sorprendente que en los sujetos sin diabetes o tolerancia alterada a la glucosa, después de ajustar por 11 factores de riesgo cardiovascular conocidos, incluidos el LDL, los triglicéridos, el HDL, la presión arterial sistólica (PA) y el tabaquismo, los sujetos más resistentes a la insulina sigan teniendo un aumento del doble del riesgo de ECV89. Esta observación sugiere que una parte significativa del aumento del riesgo de ECV debido a la resistencia a la insulina refleja una consecuencia de la resistencia a la insulina no identificada previamente como proaterogénica. El aumento del flujo de ácidos grasos desde el tejido adiposo resistente a la insulina hacia las células arteriales, tanto de forma indirecta a través del catabolismo endotelial de las lipoproteínas ricas en triglicéridos98 como de forma directa, puede ser una de estas consecuencias. Otra puede ser el aumento de la oxidación de los AGL por parte de las células endoteliales aórticas resistentes a la insulina, que inactiva dos importantes enzimas antiateroscleróticas: la prostaciclina sintasa y la eNOS. Esta inactivación se invierte mediante la inhibición de la enzima limitadora de la tasa de oxidación de los ácidos grasos, la carnitina palmitoiltransferasa I, a través de la inhibición de la liberación de AGL del tejido adiposo resistente a la insulina y mediante la reducción de los niveles de superóxido.99
Aunque en la DMT2 la asociación de la resistencia a la insulina con el riesgo de ECV es clara, los datos relativos al papel relativo de la hiperglucemia en la promoción de la ECV en la DMT1 sugieren un papel mayor. En la DMT1, la reducción de los niveles de HbA1c con un tratamiento de insulina más intensivo durante el DCCT redujo tanto los sustitutos de la aterosclerosis durante el ensayo como los episodios reales de ECV años después de la conclusión del ensayo. El tratamiento intensivo redujo el riesgo de cualquier episodio de ECV en un 42% y el riesgo de IM no mortal, ictus o muerte por ECV en un 57%.100 En consonancia con esto, en los modelos animales de DMT la hiperglucemia aumenta la producción de neutrófilos y monocitos en la médula ósea, lo que provoca una mayor entrada de estas células en las lesiones ateroscleróticas tempranas. La reducción de la hiperglucemia mediante el bloqueo de la reabsorción renal de glucosa con un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) reduce la monocitosis y la entrada de monocitos en las lesiones ateroscleróticas, favoreciendo así la regresión de las lesiones101,102.