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ADVERTENCIAS
Incluidas como parte de la sección de PRECAUCIONES.
PRECAUCIONES
Trastornos cardiovasculares
Se ha notificado un aumento del riesgo de EP, TVP, ictus e IM con el tratamiento con estrógenos más progestágenos. Se ha notificado un aumento del riesgo de ictus y TVP con la terapia de estrógenos solos.Si se produce o se sospecha de alguno de ellos, se debe interrumpir inmediatamente la terapia de estrógenos con o sin progestágenos.
Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, la hipertensión, la diabetes mellitus, el consumo de tabaco, la hipercolesterolemia y la obesidad) y/o el tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, los antecedentes personales o familiares de TEV, la obesidad y el lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.
En el subestudio WHI de estrógenos más progestágenos, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus en las mujeres de 50 a 79 años que recibieron diariamente CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 En caso de que se produzca o se sospeche un ictus, el tratamiento con estrógenos más progestágenos debe interrumpirse inmediatamente.
En el subestudio del WHI sobre estrógenos solos, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus en las mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE (0,625 mg) diarios solos en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 frente a 33 por cada 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo se demostró en el primer año y persistió. En caso de que se produzca o se sospeche un ictus, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con estrógenos solos.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren que no hay un mayor riesgo de ictus en las mujeres que reciben CE (0,625 mg) en comparación con las que reciben placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-año).1
Enfermedad coronaria
En el subestudio de estrógeno más progestina del WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de enfermedad coronaria (definidos como IM no mortal, IM silencioso o muerte por enfermedad coronaria) en las mujeres que recibieron diariamente CE (0,625 mg.625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año).1 Se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1, y se informó de una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.
En el subestudio del WHI sobre estrógenos solos, no se notificó ningún efecto global sobre los acontecimientos de EC en las mujeres que recibían estrógenos solos en comparación con el placebo2.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los acontecimientos de EC (CE en comparación con el placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-año).1
En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n= 2.763), con una media de 66,7 años de edad, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study ), el tratamiento con CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg)no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4,1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa global de eventos de cardiopatía coronaria en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más episodios de cardiopatía coronaria en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo de placebo en el primer año, pero no en los años siguientes. Dos mil trescientas veintiuna (2.321) mujeres del ensayo HERS original aceptaron participar en una extensión abierta del HERS, el HERS II. El seguimiento medio en el HERS II fue de 2,7 años adicionales, con un total de 6,8 años. Las tasas de eventos de cardiopatía isquémica fueron comparables entre las mujeres del grupo de EC más AMP y las del grupo de placebo en HERS, HERS II y en general.
Tromboembolismo venoso
En el subestudio WHI de estrógenos más progestágenos, se notificó una tasa estadísticamente significativa de 2 veces mayor de TEV (TVP y EP) en las mujeres que recibieron diariamente CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de TVP (26 frente a 13 por 10.000 mujeres-año) y de EP (18 frente a 8 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió3 . En caso de que se produzca o se sospeche la existencia de un TEV, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con estrógenos más progestágenos.
En el subestudio del WHI sobre estrógenos solos, el riesgo de TEV aumentó en las mujeres que recibieron diariamente CE (0,625 mg) solos en comparación con el placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-año), aunque sólo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-año). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los dos primeros años4 . En caso de que se produzca o se sospeche un TEV, la terapia con estrógenos debe interrumpirse inmediatamente.
Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse al menos de 4 a 6 semanas antes de una intervención quirúrgica del tipo asociado a un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.
Neoplasias malignas
Cáncer de mama
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos más progestágenos es el subestudio WHI de CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg). Tras un seguimiento medio de 5,6 años, el subestudio de estrógenos más progestágenos informó de un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en las mujeres que tomaban diariamente CE más MPA. En este subestudio, el 26% de las mujeres informaron del uso previo de terapia de estrógeno solo o de estrógeno más progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,24, y el riesgo absoluto fue de 41 frente a 33 casos por cada 10.000 mujeres-año, para CE más MPA en comparación con el placebo. Entre las mujeres que informaron del uso previo de hormonoterapia, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,86, y el riesgo absoluto fue de 46 frente a 25 casos por cada 10.000 mujeres-año, para el CE más MPA en comparación con el placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser positivos en los ganglios y se diagnosticaban en un estadio más avanzado en el grupo de CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con el grupo de placebo. La enfermedad metastásica fue poco frecuente, sin diferencias aparentes entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales no difirieron entre los grupos5.
El ensayo clínico aleatorio más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en las usuarias de estrógenos solos es el subestudio del WHI sobre CE (0,625 mg) diario. En el subestudio del WHI sobre estrógenos solos, después de un seguimiento medio de 7,1 años, el CE diario (0,625 mg) solo no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo 6.
Consistente con los ensayos clínicos del WHI, los estudios observacionales también han informado de un mayor riesgo de cáncer de mama para la terapia de estrógenos más progestina, y un menor riesgo para la terapia de estrógenos solos, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver a la línea de base unos 5 años después de interrumpir el tratamiento (sólo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de la interrupción).Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se hizo evidente antes, con la terapia de estrógeno más progestina en comparación con la terapia de estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado variaciones significativas en el riesgo de cáncer de mama entre las diferentes combinaciones de estrógenos más progestágenos, dosis o vías de administración.
Se ha informado de que el uso de estrógenos solos y estrógenos más progestágenos da lugar a un aumento de mamografías anormales que requieren una mayor evaluación.
Todas las mujeres deben someterse a exámenes de mama anuales por parte de un profesional sanitario y realizar autoexámenes de mama mensuales. Además, las mamografías deben programarse en función de la edad de la paciente, los factores de riesgo y los resultados de las mamografías anteriores.
Cáncer de endometrio
Se ha notificado que la hiperplasia endometrial (un posible precursor del cáncer de endometrio) se produce en una tasa de aproximadamente el 1 por ciento o menos con PREMPRO o PREMPHASE.
Se ha notificado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia de estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio notificado entre las usuarias de estrógenos sin oposición es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado al uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado al uso prolongado, con un aumento del riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de la interrupción de la terapia con estrógenos.
Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que utilizan terapia con estrógenos solos o con estrógenos más progestágenos. Deben tomarse medidas diagnósticas adecuadas, incluida la toma de muestras endometriales dirigida o aleatoria cuando esté indicada, para descartar la malignidad en las mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado.
No hay pruebas de que el uso de estrógenos naturales dé lugar a un perfil de riesgo endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos de dosis de estrógeno equivalente. Se ha demostrado que la adición de un progestágeno a la terapia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio.
Cáncer de ovario
El subestudio del WHI sobre estrógenos más progestágenos informó de un aumento del riesgo de cáncer de ovario estadísticamente no significativo. Tras un seguimiento medio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA frente a placebo fue de 1,58 (IC del 95 por ciento, 0,77-3,24). El riesgo absoluto de CE más AMP frente a placebo fue de 4 frente a 3 casos por cada 10.000 mujeres-año.7 En algunos estudios epidemiológicos, el uso de productos de estrógeno más progestina y de estrógeno solo, en particular durante 5 o más años, se ha asociado a un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición asociada a un mayor riesgo no es consistente en todos los estudios epidemiológicos, y algunos no informan de ninguna asociación.
Demencia probable
En el estudio auxiliar WHIMS de estrógenos más progestágenos delWHI, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.625 mg) más MPA (2,5 mg) o placebo.
Tras un seguimiento medio de 4 años, 40 mujeres del grupo de CE más MPA y 21 mujeres del grupo de placebo fueron diagnosticadas de demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA frente a placebow fue de 2,05 (IC del 95 por ciento, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA frente a placebo fue de 45 frente a 22 casos por 10.000 mujeres-año8.
En el estudio auxiliar WHIMS de estrógenos solos de WHI, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diario (0.Después de un seguimiento medio de 5,2 años, 28 mujeres del grupo de estrógenos solos y 19 del grupo de placebo fueron diagnosticadas de demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para el CE solo frente al placebo fue de 1,49 (IC del 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo frente a placebo fue de 37 frente a 25 casos por cada 10.000 mujeres-año8.
Cuando se agruparon los datos de las dos poblaciones en los estudios auxiliares de WHIMSestrógeno solo y estrógeno más progestina, tal y como estaba previsto en el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo global notificado de demencia probable fue de 1,76 (IC del 95 por ciento, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos resultados se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Enfermedad de la vesícula biliar
Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.
Hipercalcemia
La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia grave en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe interrumpir el uso del medicamento y tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio sérico.
Anomalías visuales
Se ha notificado trombosis vascular retiniana en mujeres que reciben estrógenos. Suspenda la medicación hasta que se realice un examen si se produce una pérdida repentina de la visión, parcial o total, o una aparición repentina de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares de la retina, los estrógenos deben interrumpirse de forma permanente.
Adición de un progestágeno cuando una mujer no se ha sometido a una histerectomía
Los estudios sobre la adición de un progestágeno durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos o diariamente con estrógenos en un régimen continuo, han informado de una menor incidencia de hiperplasia endometrial que la que se induciría con el tratamiento de estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.
Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestágenos con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo.Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.
Presión arterial elevada
En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales de la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos.En un amplio ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de la terapia con estrógenos sobre la presión arterial.
Hipertrigliceridemia
En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede asociarse con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento si se produce pancreatitis.
Deterioro hepático y/o antecedentes de ictericia colestática
Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en mujeres con deterioro de la función hepática. En el caso de mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada al uso de estrógenos en el pasado o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe interrumpir la medicación.
Hipotiroidismo
La administración de estrógenos produce un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con una función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas de T4 y T3 libres en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de sustitución de la hormona tiroidea que también reciben estrógenos pueden requerir un aumento de las dosis de su terapia de sustitución tiroidea. Estas mujeres deben tener controlada su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.
Retención de líquidos
Los estrógenos más los progestágenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con afecciones que puedan verse influidas por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, justifican una cuidadosa observación cuando se prescriben estrógenosmás progestinas.
Hipocalcemia
El tratamiento con estrógenos debe utilizarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo, ya que puede producirse hipocalcemia inducida por estrógenos.
Exacerbación de la endometriosis
Se han notificado unos pocos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia de estrógenos solos. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, debe considerarse la adición de progestágeno.
Reacción anafiláctica y angioedema
Se han notificado casos de anafilaxia, que se desarrollaron entre minutos y horas después de tomar PREMPRO o PREMPHASE y que requirieron tratamiento médico de urgencia, en el ámbito de la postcomercialización. Se han observado casos de afectación de la piel (urticaria, prurito, hinchazón de labios, lengua y cara) y de las vías respiratorias (compromiso respiratorio) o del tracto gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos).
En pacientes que tomaban PREMPRO o PREMPHASE se han producido casos de angioedema en la lengua, la laringe, la cara, las manos y los pies después de la comercialización que han requerido intervención médica. Si el angioedema afecta a la lengua, la glotis o la laringe, puede producirse una obstrucción de las vías respiratorias. Los pacientes que desarrollen una reacción anafiláctica con o sin angioedema después del tratamiento con PREMPRO o PREMPHASEno deben volver a recibir PREMPRO o PREMPHASE.
Agoedema hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.
Exacerbación de otras enfermedades
El tratamiento con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, la diabetes mellitus, la epilepsia, la migraña, la porfiria, el lupus eritematoso sistémico y los hemangiomas hepáticos, por lo que debe utilizarse con precaución en mujeres con estas enfermedades.
Pruebas de laboratorio
Los niveles séricos de la hormona estimulante del folículo (FSH) y del estradiol no han demostrado ser útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves y de los síntomas de atrofia vulvar y vaginal de moderados a graves.
Interacciones entre medicamentos y pruebas de laboratorio
Aceleración del tiempo de protrombina, del tiempo parcial de tromboplastina y del tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; aumento de los factores II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante del VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y tromboglobulina beta; disminución de los niveles del factor Xa y de la antitrombina III, disminución de la actividad de la antitrombina III; aumento de los niveles de fibrinógeno y de la actividad del fibrinógeno; aumento del antígeno y de la actividad del plasminógeno.
Aumento de la globulina de unión a la tiroides (TBG) que conduce a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medido por la proteína-diodina (PBI), los niveles de T4 (por columna o por radioinmunoanálisis), o los niveles de T3 por radioinmunoanálisis. La captación de resina de T3 está disminuida, lo que refleja la elevación de la TBG.Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran. Las mujeres que reciben terapia de sustitución de la tiroides pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.
Pueden elevarse otras proteínas de unión en el suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que conduce a un aumento de los corticosteroides totales circulantes y de los sexoesteroides, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres, como la testosterona y el estradiol, pueden disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
Aumento de las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de la subfracción de colesterol HDL2, reducción de las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.
Deterioro de la tolerancia a la glucosa.
1. Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA.2007;297:1465-1477.
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8. Shumaker SA, et al. Conjugated Equine Estrogens and Incidence of Probable Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women. JAMA. 2004;291:29472958.
Información de asesoramiento al paciente
Ver el etiquetado de pacientes aprobado por la FDA.
Sangrado vaginal anormal
Informar a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de comunicar un sangrado vaginal anormal a su profesional sanitario tan pronto como sea posible .
Posibles reacciones adversas graves con la terapia de estrógeno más progestina
Informe a las mujeres posmenopáusicas de las posibles reacciones adversas graves de la terapia de estrógeno más progestina, incluyendo Trastornos Cardiovasculares, Neoplasias Malignas y Probable Demencia .
Posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con la terapia de estrógeno más progestina
Informe a las mujeres posmenopáusicas de las posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia de estrógeno más progestina, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en las mamas, náuseas y vómitos.
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Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
PREMPRO y PREMPHASE no deben utilizarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos congénitos en los niños nacidos de mujeres que han utilizado estrógenos y progestágenos como anticonceptivos orales de forma inadvertida durante las primeras etapas del embarazo.
Madres lactantes
PREMPRO y PREMPHASE no deben utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos y progestágenos en la leche materna de las mujeres que reciben estos fármacos. Se debe tener precaución cuando se administre PREMPRO o PREMPHASE a una mujer en periodo de lactancia.
Uso pediátrico
PREMPRO y PREMPHASE no están indicados en niños.No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.
Uso en geriatría
No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas implicadas en estudios clínicos que utilicen PREMPRO o PREMPHASE para determinar si las mayores de 65 años difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a PREMPRO o PREMPHASE.
Estudios de la Iniciativa para la Salud de la Mujer
En el subestudio WHI de estrógenos más progestina (CE diario más MPA frente a placebo), hubo un mayor riesgo relativo de ictus no mortal y de cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años.
En el subestudio WHI de estrógenos solos (CE diario solo frente a placebo), hubo un mayor riesgo relativo de ictus en mujeres mayores de 65 años.
Estudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer
En los estudios auxiliares del WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en las mujeres que recibieron estrógeno más progestina o estrógeno solo en comparación con placebo.
Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos resultados se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8.
Deterioro renal
No se han estudiado los efectos del deterioro renal en la farmacocinética de PREMPRO o PREMPHASE.
Deterioro hepático
No se han estudiado los efectos del deterioro hepático en la farmacocinética de PREMPRO o PREMPHASE.
Uso en poblaciones específicas
No se han realizado estudios farmacocinéticos en poblaciones específicas, incluyendo pacientes con insuficiencia renal o hepática.