American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Au cours des dernières années, le nombre de patients atteints d’infections pulmonaires causées par Mycobacterium avium complex (MAC) a considérablement augmenté (1-5), mais les connaissances sur l’histoire naturelle et les meilleures approches du traitement de ces infections n’ont pas suivi le même rythme. La sélection des patients à traiter, la composition des schémas thérapeutiques, les schémas posologiques optimaux des médicaments, la durée totale du traitement et les critères d’évaluation les plus significatifs du traitement sont tous controversés et mal définis (6). Les résultats du traitement sont souvent insatisfaisants et de nombreux patients, en particulier les personnes âgées, ont du mal à tolérer les médicaments qui leur sont prescrits (7-9). Plusieurs études récentes ont toutefois commencé à encadrer certaines des questions les plus pertinentes auxquelles sont confrontés les cliniciens, et elles ont commencé à indiquer la voie à suivre pour les études futures. L’article de Koh et de ses collègues de Séoul, publié dans ce numéro du Journal (pp. 797-802), constitue une contribution intéressante et significative à la littérature sur la posologie et les régimes médicamenteux optimaux pour la MAC, et il suggère des études à réaliser pour définir les meilleures stratégies de traitement de cette infection (10).

Koh et ses collègues ont analysé rétrospectivement les données de patients non infectés par le VIH atteints d’infections pulmonaires à MAC et ont examiné les concentrations plasmatiques de clarithromycine (CLR), d’éthambutol (EMB) et de rifampicine (RIF). Deux tiers des patients présentaient une maladie nodulaire et bronchiectasique, et un tiers une maladie fibrocavitaire. Les patients étaient soumis à une variété de régimes (certains patients recevaient de la rifabutine plutôt que du RIF), de doses et de schémas posologiques, mais certains résultats clairs sont apparus. Le plus important est que Koh et ses collègues ont constaté de façon constante et convaincante que les concentrations plasmatiques de CLR étaient bien inférieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI) contre la MAC recommandées pour ce médicament, et que RIF diminuait davantage les concentrations de CLR que la rifabutine. (Le rôle des rifamycines en général dans l’abaissement des concentrations de CLR est apparu clairement dans leur étude en comparant les concentrations plasmatiques de CLR chez les patients atteints de MAC à celles des patients traités pour Mycobacterium abscessus, car ces derniers patients n’ont pas reçu de rifamycines et on a constaté qu’ils présentaient des concentrations plasmatiques élevées de CLR.)

Les résultats de Koh et de ses collègues soutiennent et sont soutenus par ceux d’une autre étude récente dans le Journal, par van Ingen et ses collègues (11). van Ingen et ses collègues ont analysé rétrospectivement les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de patients traités pour une MAC, et leurs résultats sont largement similaires à ceux de Koh et de ses collègues. Notamment, van Ingen et ses collègues ont constaté une diminution de 68 % des concentrations de CLR chez les patients recevant des rifamycines, et les niveaux cibles de CLR pour la Cmax/MIC ou l’aire sous la courbe (AUC)/MIC n’ont été atteints que dans 42 % des cas. (Les niveaux de rifamycines et d’éthambutol étaient également faibles dans les deux études, mais je me suis concentré sur les concentrations de CLR parce que c’est le seul médicament des régimes MAC pour lequel il semble y avoir une bonne corrélation entre la sensibilité in vitro et la réponse clinique.)

Dans l’ensemble, Koh et ses collègues démontrent de manière convaincante que les niveaux des médicaments les plus largement recommandés et utilisés pour traiter les infections pulmonaires MAC sont généralement bien inférieurs à la fourchette recommandée. Ces données font écho à l’étude de van Ingen et de ses collègues, malgré certaines différences méthodologiques entre les deux. Cependant, Koh et ses collègues font une autre affirmation provocante qui n’est pas abordée dans l’étude de van Ingen et ses collègues : dans leur étude, 79 % des patients ont vu leurs symptômes s’améliorer, 66 % ont vu leur radiographie s’améliorer à la tomodensitométrie (TDM) et 74 % ont eu une réponse microbiologique favorable, définie par trois cultures d’expectoration négatives consécutives et au moins 12 mois de traitement. De plus, et c’est le plus surprenant, ces résultats favorables n’étaient pas liés aux taux plasmatiques du médicament.

Comment expliquer les résultats de Koh et de ses collègues ? Une possibilité est que, comme les niveaux tissulaires de macrolides sont beaucoup plus élevés que les niveaux sanguins, les concentrations plasmatiques ne sont en fait pas critiques. Les taux de macrolides dans les tissus pulmonaires, les macrophages alvéolaires et le liquide de la muqueuse épithéliale pulmonaire sont en fait plusieurs fois plus élevés que dans le plasma, du moins chez les individus sains (12, 13). Il convient également de noter que dans l’étude de Koh et de ses collègues, « chez certains patients qui présentaient une culture positive persistante pour le MAC après un traitement antibiotique, 300 mg/jour de a été prescrit au lieu de RIF. » On ne nous dit pas pour combien de patients cela s’est produit, mais cela suggère qu’au moins pour certains, des niveaux plasmatiques plus élevés de CLR (le résultat de la substitution de la rifabutine à la RIF) ont effectivement conduit à de meilleurs résultats cliniques.

Comment les résultats de l’étude de Koh et de ses collègues se comparent-ils à d’autres ? La nature rétrospective de cette étude et des autres rend la comparaison directe difficile, bien que dans l’ensemble, les résultats du traitement dans l’étude de Koh et ses collègues étaient raisonnablement bons et comparables à d’autres rapports. van Ingen et ses collègues n’ont pas du tout rapporté les résultats dans leur étude. Lam et ses collègues ont rapporté les résultats d’une cohorte prospective de patients traités par un régime trihebdomadaire de CLR (quelques patients ont reçu de l’azithromycine), d’EMB et de RIF pour une MAC pulmonaire (14). Les doses de CLR étaient basées sur le poids, et la dose moyenne de CLR était de 911 mg trois fois par semaine. Lam et ses collègues ont constaté que les patients atteints de maladie non cavitaire présentaient un taux de réponse microbiologique de 71 %, tandis que 77 % d’entre eux présentaient une amélioration radiographique et 51 % une amélioration symptomatique. Il convient de noter que les taux de réponse microbiologique correspondaient principalement à une diminution du nombre de colonies sur des échantillons successifs d’expectoration ; seuls 24 % des patients non cavitaires sont passés durablement de cultures positives à négatives. Les patients atteints de la maladie cavitaire présentaient des réponses cliniques similaires, mais des réponses microbiologiques et radiographiques beaucoup plus mauvaises. Plus récemment, Kobashi et ses collègues ont signalé que dans un groupe de patients traités dans leur hôpital au Japon, les résultats microbiologiques semblaient meilleurs avec des doses plus élevées de CLR, mais la cohorte de patients recevant ces doses plus élevées n’était pas traitée en même temps que ceux recevant des doses plus faibles (15). En outre, tous les patients de Kobashi et de ses collègues ont reçu de la streptomycine en plus du CLR, de l’EMB et du RIF, ce qui rend les comparaisons directes encore plus difficiles.

Qu’est-ce que l’étude de Koh nous laisse en ce qui concerne la surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) pour les patients traités pour une maladie pulmonaire MAC ? Le meilleur guide général de la thérapie reste la déclaration de l’American Thoracic Society de 2007 sur le sujet (6). Je ne pense pas qu’il soit possible d’argumenter en faveur du TDM (qui nécessite un test coûteux et peu disponible, de toute façon) dans la gestion de routine. Dans les cas où il n’y a pas de réponse au traitement malgré une sensibilité in vitro démontrée de l’isolat MAC aux médicaments du régime (en particulier le CLR ou l’azithromycine), la TDM est une stratégie raisonnable pour guider l’ajustement de la dose. Cependant, les résultats de Koh et d’autres chercheurs cités dans cet éditorial nous rappellent surtout que nous n’avons pas réussi à répondre aux questions les plus fondamentales concernant le traitement des infections pulmonaires à MAC au moyen d’essais contrôlés randomisés prospectifs bien conçus, qui peuvent répondre aux questions sur les meilleurs régimes, dosages, schémas posologiques, durée du traitement, ainsi que sur les critères d’évaluation et les résultats significatifs du traitement. Jusqu’à ce que nous le fassions, le traitement de la maladie pulmonaire MAC restera difficile et frustrant pour de nombreux patients et médecins.