Base de données sur les maladies rares
Il existe de multiples causes génétiques (hétérogénéité génétique) de la malformation de la main et du pied fendus, ce qui rend difficile l’identification d’une mutation causale unique à l’origine de cette affection.
La malformation de la main et du pied fendus peut être transmise selon un modèle autosomique dominant dans certaines familles, autosomique récessif dans certaines familles et lié au chromosome X dans d’autres. La SHFM se produit également à la suite d’une mutation aléatoire (sporadique) pendant la fécondation ou le développement embryonnaire. Lorsqu’un seul membre est affecté, la cause est souvent une nouvelle mutation génétique. Cependant, lorsque quatre membres sont affectés, la cause est souvent une mutation génétique héritée.
Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu’un individu hérite d’un gène non fonctionnel de chaque parent. Si un individu reçoit un gène fonctionnel et un gène non fonctionnel pour la maladie, il sera porteur de la maladie, mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque que deux parents porteurs transmettent tous deux le gène inactif et, par conséquent, aient un enfant atteint est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d’avoir un enfant qui est porteur, comme les parents, est de 50 % à chaque grossesse. Le risque pour un enfant de recevoir des gènes fonctionnels de ses deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu’une seule copie d’un gène non fonctionnel est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène non fonctionnel peut être hérité de l’un ou l’autre des parents ou peut être le résultat d’un gène modifié (muté) chez l’individu affecté. Le risque de transmettre le gène inactif d’un parent atteint à sa progéniture est de 50 % pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Les troubles génétiques liés au chromosome X sont des affections causées par un gène non fonctionnel sur le chromosome X et se manifestent principalement chez les hommes. Les femelles qui ont un gène non fonctionnel présent sur l’un de leurs chromosomes X sont porteuses de ce trouble. Les femmes porteuses ne présentent généralement pas de symptômes car elles possèdent deux chromosomes X et un seul porte le gène inactif. Les hommes ont un chromosome X qui est hérité de leur mère et si un homme hérite d’un chromosome X qui contient un gène non fonctionnel, il développera la maladie.
Les femmes porteuses d’une maladie liée au chromosome X ont 25 % de chances à chaque grossesse d’avoir une fille porteuse comme elles, 25 % de chances d’avoir une fille non porteuse, 25 % de chances d’avoir un fils atteint de la maladie et 25 % de chances d’avoir un fils non atteint.
Si un homme atteint d’une maladie liée au chromosome X est capable de se reproduire, il transmettra le gène inactif à toutes ses filles qui seront porteuses. Un homme ne peut pas transmettre un gène lié au chromosome X à ses fils car les mâles transmettent toujours leur chromosome Y au lieu de leur chromosome X à leur progéniture masculine.
Le SHFM peut se manifester seul (isolé) ou faire partie d’un syndrome avec des anomalies dans d’autres parties du corps. Douze types différents de SHFM ont été cartographiés sur différents chromosomes humains, de nouveaux emplacements de gènes (loci) étant continuellement identifiés par les chercheurs. Les huit premiers types de SHFM comprennent les symptômes isolés de malformation de la main et du pied de type 1, tandis que les autres sous-types sont de type 2 avec des déficiences des os longs. Le SHFM1 a été cartographié sur le chromosome 7q21, le SHFM2 sur Xq32, le SHFM3 situé sur 10q24, le SHFM4 sur 3q27, le SHFM5 sur 2q31, le SHFM6 sur 12q13.11q13, et d’autres loci dans la région 8q21.11q22.3. Il existe d’autres types de SHFM avec déficit en os longs qui se cartographient sur les chromosomes 1q42.2q43, 6q14.1 et 17p13.3.
Il existe d’autres sous-types de SHFM avec déficit en os longs (SHFLD) qui suivent généralement une transmission autosomique dominante et ont des causes génétiques spécifiques. Les personnes atteintes de SHFLD présentent souvent des déformations du tibia et du péroné et cela a été associé à trois loci. Le SHFLD1 a été associé à une région couvrant 1q42.4q43, le SHFLD2 à 6q14.1 et le SHFLD3 à une région située en 17p13.1p13.3. Les chercheurs ont réduit l’association de SHFLD3 au gène BHLHA9 dans une seule famille, mais une validation supplémentaire est nécessaire.
SHFM1 a également été associé à des mutations dans les gènes DLX5 et DLX6, tous deux membres de la voie de signalisation WNt, connue pour être importante pour le développement des membres dans l’embryogenèse. Le rôle de ces gènes dans l’apparition de l’ectrodactylie (absence de doigts et/ou d’orteils) a été démontré chez des souris knockout dépourvues des gènes DLX5 et DLX6. Ces souris présentaient des formes importantes d’ectrodactylie.
SHFM2 présente une hérédité unique liée au chromosome X de l’ectrodactylie qui n’a été enregistrée que dans une famille liée par le sang (consanguine). Une analyse de liaison plus poussée a permis de cartographier cette association sur Xp26, et les gènes candidats possibles sont FGF13 et TONDU.
L’ectrodactylieSHFM3 cartographie la région 10q24 du chromosome 10, et la mutation génétique responsable trouvée ici est une duplication en tandem. Cette duplication est en fait à l’origine de 20 % des cas de SHFM. Plusieurs gènes sont affectés par cette duplication : DACTYLIN (SFHM3), BTRC, POLL, FGF8 et LBX1.
Le SHFM4 est causé par une mutation de perte de fonction dans le gène TP63. Il a été démontré que le gène TP63 joue un rôle important dans la stratification des tissus (stratification épithéliale). Il est hérité de manière unique sur un mode autosomique dominant. Il a été démontré que les souris dépourvues de la protéine p63 présentent des défauts significatifs dans le développement correct des membres et/ou le raccourcissement des membres.
Le SHFM5 est observé chez les personnes qui présentent des délétions de l’ensemble du cluster HOXD. Les gènes HOX sont importants pour le développement des membres et la bonne croissance. Les délétions des gènes HOX peuvent être à l’origine de nombreuses aberrations de croissance, notamment l’ectrodactylie et la monodactylie.
SHFM6 est un autre sous-type d’ectrodactylie et est causé par des mutations dans le locus 12q13. Elle est uniquement causée par des mutations autosomiques récessives dans les gènes DLX5 et Wnt, et n’a été observée que dans trois familles signalées. Il a été démontré que les mutations dans les gènes Wnt sont nécessaires, mais pas suffisantes pour produire le SHMF.
Le SHFM7 avec polydactylie mésoaxiale, l’ajout d’un autre doigt ou orteil, (SHFMMP) a été démontré comme étant causé par des mutations dans le gène ZAK. La polydactylie mésoaxiale est la présence de plus de 5 doigts, à l’exception du pouce ou de l’orteil, avec la fusion associée de certains os. Des mutations missensives homozygotes et des délétions intragéniques homozygotes ont également été mises en évidence chez les patients atteints
SHFM8 est une autre forme d’ectrodactylie avec des symptômes légers à sévères qui est causée par des mutations dans le gène EPS15L1. Parmi les mutations rapportées, on trouve des délétions par décalage de cadre, des mutations non-sens et d’autres variantes qui entraînent une diminution de la quantité de protéine EPS15L1. La protéine EPS15L1 a un rôle unique dans le développement embryonnaire et la neurogenèse.