Bénicar HCT

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Olmésartan Medoxomil

L’angiotensine II est formée à partir de l’angiotensine I dans une réaction catalysée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, kininase II). L’angiotensine II est le principal agent presseur du système rénine-angiotensine, dont les effets comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l’hormone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l’angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 du muscle lisse vasculaire. Son action est, par conséquent, indépendante des voies de synthèse de l’angiotensineII.

Un récepteur AT2 est également présent dans de nombreux tissus,mais ce récepteur n’est pas connu pour être associé à l’homéostasie cardiovasculaire. L’olmésartan a une affinité plus de 12 500 fois supérieure pour le récepteur AT2 que pour le récepteur AT2.

Le blocage du récepteur de l’angiotensine II inhibe le retour régulateur négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l’augmentation de l’activité rénine plasmatique et des taux d’angiotensine II circulants qui en résulte ne permet pas de surmonter l’effet de l’olmesartan sur la pression artérielle.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les thiazides affectent les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption des électrolytes, augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes. Indirectement, l’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité rénine plasmatique, une augmentation de la sécrétion d’aldostérone, une augmentation de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium inserum. Le lien rénine-aldostérone est médié par l’angiotensine II, et l’administration d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des thiazides n’est pas complètement compris.

Pharmacodynamique

Olmesartan Medoxomil

Les doses d’olmesartan medoxomil de 2,5 à 40 mg inhibent les effets de compression de la perfusion d’angiotensine I. La durée de l’effet inhibiteur était liée à la dose, les doses d’olmésartan médoxomil > 40 mg donnant > 90% d’inhibition à 24 heures.

Les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et d’angiotensine II et l’activité rénine plasmatique (ARP) augmentent après l’administration unique et répétée d’olmésartan médoxomil à des sujets sains et à des patients hypertendus.L’administration répétée de jusqu’à 80 mg d’olmésartan médoxomil a eu une influence minime sur les niveaux d’aldostérone et aucun effet sur le potassium sérique.

Hydrochlorothiazide

Après administration orale d’hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures, atteint un pic en 4 heures environ et dure environ 6 à 12 heures.

Interactions médicamenteuses

Hydrochlorothiazide

Alcool, barbituriques ou narcotiques : Une potentialisation de l’hypotension orthostatique peut survenir.

Les relaxants des muscles squelettiques, non dépolarisants (par exemple, la tubocurarine) : Une augmentation de la réactivité au myorelaxant peut survenir.

Glycosides digitiques : Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par les thiazides peut prédisposer à une toxicité de la digoxine.

Pharmacocinétique

Absorption

Olmésartan : L’olmésartan médoxomil est complètementbioactivé par hydrolyse des esters en olmésartan pendant l’absorption à partir du tractusgastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de l’olmésartan est d’environ 26 %. Après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l’olmesartan est atteinte après 1 à 2 heures. La nourriture n’affecte pas la biodisponibilité de l’olmesartan.

L’olmesartan présente une pharmacocinétique linéaire après des doses orales uniques allant jusqu’à 320 mg et des doses orales multiples allant jusqu’à 80 mg. Les taux d’olmésartan à l’état d’équilibre sont atteints en 3 à 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit lors d’une prise quotidienne unique.

Hydrochlorothiazide : La biodisponibilité absolue estimée de l’hydrochlorothiazide après administration orale est d’environ 70 %.Les concentrations plasmatiques maximales d’hydrochlorothiazide (Cmax) sont atteintes dans les 2 à 5 heures suivant l’administration orale. Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif de l’alimentation sur la biodisponibilité de l’hydrochlorothiazide.

La pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose dans la gamme de 12,5 à 75 mg.

Distribution

Olmésartan : Le volume de distribution de l’olmésartan est d’environ 17 L. L’olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques(99%) et ne pénètre pas dans les globules rouges. La liaison aux protéines est constante à des concentrations plasmatiques d’olmésartan bien supérieures à la fourchette atteinte avec les doses recommandées.

Chez les rats, l’olmésartan a mal traversé la barrière hémato-encéphalique, voire pas du tout. L’olmésartan a traversé la barrière placentaire chez le rat et a été distribué au fœtus. L’olmésartan a été distribué dans le lait à de faibles niveaux chez le rat.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide se lie à l’albumine (40 à 70%) et se distribue dans les érythrocytes. Après une administration orale, les concentrations plasmatiques d’hydrochlorothiazide diminuent de façon exponentielle, avec une demi-vie de distribution moyenne d’environ 2 heures et une demi-vie d’élimination d’environ 10 heures.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique et est excrété dans le lait maternel.

Métabolisme

Olmésartan : l’olmésartan ne subit pas de métabolisme supplémentaire.

Hydrochlorothiazide : L’hydrochlorothiazide n’est pasmétabolisé.

Elimination

Olmésartan : L’olmésartan semble être éliminé de manière biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 13 heures. La clairance plasmatique totale de l’olmésartan est de 1,3 l/h, avec une clairance rénale de0,6 l/h. Environ 35 à 50 % de la dose absorbée est récupérée dans les urines tandis que le reste est éliminé dans les fèces via la bile.

Hydrochlorothiazide : Environ 70 % d’une dose d’hydrochlorothiazide administrée par voie orale est éliminée dans les urines comme un médicament inchangé.

Populations spécifiques

Olmesartan Medoxomil

Enfants : La pharmacocinétique de l’olmesartan a été étudiée chez des enfants hypertendus âgés de 1 à 16 ans. La clairance de l’olmésartan chez les patients pédiatriques était similaire à celle des patients adultes après ajustement en fonction du poids corporel. La pharmacocinétique de l’olmesartan n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques âgés de moins d’un an.

Gériatrique : La pharmacocinétique de l’olmesartan a été étudiée chez les personnes âgées ( ≥ 65 ans). Dans l’ensemble, les concentrations plasmatiques maximales d’olmésartan étaient similaires chez les jeunes adultes et les personnes âgées.Une accumulation modeste d’olmésartan a été observée chez les personnes âgées avec des doses répétées ; l’AUCss,τ était 33% plus élevée chez les patients âgés, correspondant à une réduction approximative de 30% du CLR.

Genre : Des différences mineures ont été observées dans lapharmacocinétique de l’olmesartan chez les femmes par rapport aux hommes. L’ASC et la Cmax étaient de 10 à 15 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes.

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les concentrations sériques d’olmesartan étaient élevées par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après des doses répétées, l’ASC a été approximativement triplée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20mL/min). La pharmacocinétique de l’olmesartan chez les patients sous hémodialyse n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique : Des augmentations de l’ASC et de la C pour l’olmésartan ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à celles des témoins appariés, avec une augmentation de l’ASC d’environ 60%.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale : Dans une étude menée chez des individus dont la fonction rénale est altérée, la demi-vie d’élimination moyenne de l’hydrochlorothiazide a doublé chez les individus présentant une insuffisance rénale légère/modérée(30 < CrCl < 90 ml/min) et triplé en cas d’insuffisance rénale sévère ( ≤30 ml/min), par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale (CrCl >90 mL/min).

Interactions médicamenteuses

Olmésartan

Aucune interaction médicamenteuse significative n’a été rapportée dans les études dans lesquelles l’olmésartan médoxomil a été coadministré avec la digoxine ou la warfarine chez des volontaires sains.

La biodisponibilité de l’olmésartan médoxomil n’a pas été significativement modifiée par la co-administration d’antiacides.

L’olmésartan médoxomil n’est pas métabolisé par le système du cytochromeP450 et n’a pas d’effets sur les enzymes P450 ; ainsi, des interactions avec des médicaments qui inhibent, induisent ou sont métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Agent séquestrant les acides biliaires Colesevelam

L’administration concomitante de 40 mg d’olmesartan médoxomiland 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une réduction de 28% de la Cmax et de 39% de l’ASC de l’olmesartan. Des effets moindres, respectivement 4 % et 15 % de réduction de la Cmax et de l’ASC, ont été observés lorsque l’olmésartan médoxomil a été administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam .

Hydrochlorothiazide

Médicaments qui modifient la motilité gastro-intestinale : La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par des agents anticholinergiques (par exemple, l’atropine, le bipéridène), apparemment en raison d’une diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange de l’estomac. A l’inverse,les médicaments pro-cinétiques peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Cholestyramine : Dans une étude d’interaction médicamenteuse dédiée, l’administration de cholestyramine 2 h avant l’hydrochlorothiazide a entraîné une réduction de 70% de l’exposition à l’hydrochlorothiazide. De plus, l’administration d’hydrochlorothiazide 2 h avant la cholestyramine, a entraîné une réduction de 35% de l’inexposition à l’hydrochlorothiazide.

Lithium : Les agents diurétiques réduisent la clairance rénale du lithium et augmentent le risque de toxicité du lithium.

Agents antinéoplasiques (par exemple, cyclophosphamide,méthotrexate) : L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut réduire l’excrétion rénale des agents cytotoxiques et renforcer leurs effets myélosuppresseurs.

Toxicité pour le développement

Olmesartan Medoxomil et Hydrochlorothiazide

Aucun effet tératogène n’a été observé lorsque des combinaisons 1.6:1 d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide à des souris gravides à des doses orales allant jusqu’à 1625 mg/kg/jour (122 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base de mg/m²) ou à des rats gravides à des doses orales allant jusqu’à 1625 mg/kg/jour (280 fois la MRHD sur une base de mg/m²). Chez les rats, cependant, le poids corporel des fœtus à 1625 mg/kg/jour (une dose toxique, parfois létale pour les mères) était significativement inférieur à celui des témoins. La dose sans effet observé pour la toxicité sur le développement chez le rat, 162,5 mg/kg/jour, est environ 28 fois, sur une base mg/m²,la MRHD du BENICAR HCT (40 mg d’olmésartan médoxomil /25 mghydrochlorothiazide/jour).

Etudes cliniques

Olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide

Dans des essais cliniques, 1230 patients ont été exposés à la combinaison d’olmésartan médoxomil (2,5 mg à 40 mg) et d’hydrochlorothiazide(12,5 mg à 25 mg). Ces essais comprenaient un essai factoriel contrôlé par placebo chez des patients atteints d’une hypertension légère ou modérée (n=502) avec des associations d’olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo) et d’hydrochlorothiazide (12,5 mg, 25 mg ou placebo). L’effet antihypertenseur de l’association sur la pression artérielle minimale était lié à la dose de chaque composant (voir tableau 2).

Une dose uniquotidienne de 20 mg d’olmésartan médoxomil et12,5 mg d’hydrochlorothiazide, 40 mg d’olmésartan médoxomil et 12.5 mghydrochlorothiazide ou 40 mg d’olmesartan medoxomil et 25 mg d’hydrochlorothiazideont produit des réductions moyennes de la pression artérielle ajustées au placebo au creux (24 heures après la dose)allant de 17/8 à 24/14 mm Hg.

Tableau 2 : Réduction de la pression artérielle ajustée au placeboRéduction de la pression artérielle systolique/diastolique en position assise (mmHg)

L’effet antihypertenseur est apparu en 1 semaine et était presque maximal à 4 semaines. L’effet antihypertenseur était indépendant du sexe, mais il y avait trop peu de sujets pour identifier des différences de réponse basées sur la race ou l’âge supérieur ou inférieur à 65 ans. Aucune modification appréciable de la fréquence cardiaque globale n’a été observée avec le traitement combiné.

Il n’y a pas d’essais de BENICAR HCT démontrant des réductions du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus, mais au moins un médicament pharmacologiquement similaire à l’olmésartan médoxomil a démontré de tels bénéfices, et l’hydrochlorothiazide a démontré une réduction du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus.

Olmesartan Medoxomil

Les effets antihypertenseurs de l’olmesartan medoxomil ont été démontrés dans sept études contrôlées contre placebo à des doses allant de 2,5 à 80 mg pendant 6 à 12 semaines, chacune montrant des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle maximale et minimale. Un total de 2693 patients (2145 olmesartan medoxomil;548 placebo) souffrant d’hypertension essentielle ont été étudiés. L’olmesartan medoxomilonce par jour (QD) a réduit la pression artérielle diastolique et systolique. La réponse était liée à la dose. Une dose d’olmésartan médoxomil de 20 mg par jour a produit une réduction de la pression artérielle minimale en position assise par rapport au placebo d’environ 10/6 mm Hg et une dose de 40 mg par jour a produit une réduction de la pression artérielle minimale en position assise par rapport au placebo d’environ 12/7 mm Hg.Les doses d’olmésartan médoxomil supérieures à 40 mg ont eu peu d’effet supplémentaire. Le début de l’effet antihypertenseur est survenu dans la semaine et s’est largement manifesté après 2 semaines.

L’effet d’abaissement de la pression artérielle a été maintenu tout au long de la période de 24 heures avec l’olmésartan médoxomil une fois par jour, avec des ratios de réponse systolique et diastolique entre 60 et 80 %.

L’effet d’abaissement de la pression artérielle de l’olmesartanmedoxomil, avec et sans hydrochlorothiazide, a été maintenu chez les patients traités jusqu’à 1 an. Il n’y a pas eu de preuve de tachyphylaxie pendant le traitement à long terme avec l’olmésartan médoxomil ou d’effet rebond suite à un retrait brutal de l’olmésartan médoxomil après 1 an de traitement.

L’effet antihypertenseur de l’olmésartan médoxomil étaitsimilaire chez les hommes et les femmes et chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans. L’effet était plus faible chez les patients noirs (généralement une population à faible taux de rénine), comme cela a été observé avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine et des bêtabloquants. L’olmésartan médoxomil a eu un effet supplémentaire d’abaissement de la pression artérielle lorsqu’il a été ajouté à l’hydrochlorothiazide.