Hypersensibilité de type IV

Hypersensibilité de type IV (Hypersensibilité retardée)

L’hypersensibilité de type IV est également connue sous le nom d’hypersensibilité à médiation cellulaire car elle résulte de l’interaction entre les lymphocytes T et l’antigène spécifique auquel ils ont été sensibilisés. La réponse immunitaire qui en résulte est médiée soit par la cytotoxicité directe des lymphocytes T CD8+, soit par la libération de cytokines solubles par les lymphocytes CD4+, qui agissent par l’intermédiaire de cellules médiatrices (principalement les macrophages) pour produire des réactions inflammatoires chroniques (Fig. 5-23). Comme ces réactions dépendent des lymphocytes T sensibilisés et qu’elles mettent 24 à 48 heures à se développer, elles sont également appelées hypersensibilité de type retardé (IDT). Contrairement aux réactions d’hypersensibilité de type I, II et III, l’hypersensibilité de type IV ne dépend pas d’un anticorps. Nous abordons d’abord la réponse médiée principalement par les lymphocytes CD4+ activés. La réaction DTH prototypique est la réponse localisée à la tuberculine. Après une exposition intradermique à la tuberculine, un dérivé protéique purifié (PPD) du bacille tuberculeux, un hôte préalablement sensibilisé développera une réaction de type IV localisée au site d’inoculation après 24 à 72 heures. Les antigènes intradermiques sont absorbés et traités par les cellules dendritiques de Langerhans, qui présentent les peptides antigéniques aux lymphocytes CD4+ spécifiques de l’antigène, lesquels sont activés pour produire et sécréter des cytokines qui attirent et activent d’autres cellules inflammatoires. Le site apparaît grossièrement comme un nodule gonflé et ferme. Au microscope, le nodule est composé d’un œdème interstitiel et d’un infiltrat mononucléaire qui est principalement centré autour des vaisseaux sanguins. Au début (<12 heures), l’infiltrat est principalement neutrophile, qui est remplacé en grande partie par des macrophages et des lymphocytes (>12 heures). La réaction DTH est généralement minime et de courte durée car la concentration de PPD injectée est faible et rapidement dégradée. Une réaction DTH similaire peut être utilisée pour tester les expositions antérieures à un certain nombre d’organismes intracellulaires.

En plus de la réponse à la tuberculine, l’hypersensibilité de type IV est la pathogénie sous-jacente de l’hypersensibilité de contact allergique et des réponses inflammatoires granulomateuses. Comme mentionné avec les autres réactions d’hypersensibilité, les composants d’une réaction d’hypersensibilité de type IV peuvent être considérés comme bénéfiques (immunité protectrice) lorsqu’ils se produisent comme une réponse appropriée à des organismes intracellulaires, ou ils peuvent être considérés comme nuisibles (hypersensibilité), par exemple, lorsqu’ils se produisent comme une réponse inappropriée à des produits chimiques exogènes ou à des substances qui sont complexées avec des protéines, comme dans le cas de l’hypersensibilité de contact allergique.

Dans la réaction à la tuberculine, la quantité d’antigène limite l’ampleur de la réponse inflammatoire, et la résolution de l’inflammation se produit généralement en 5 à 7 jours. Ceci est à l’opposé des infections chroniques avec des organismes intracellulaires persistants ou des antigènes intracellulaires peu dégradables (tableau 5-7) qui évoluent vers un type spécifique de réponse inflammatoire chronique appelée inflammation granulomateuse. Les réactions DTH surviennent fréquemment en réponse à des organismes intracellulaires et provoquent des lésions tissulaires importantes. Ces maladies sont caractérisées par une inflammation granulomateuse. Dans ce type de réaction, l’hôte est incapable de détruire ou d’éliminer l’organisme, ce qui entraîne la persistance de l’antigène. Par rapport à la réaction à la tuberculine, le type d’infiltrat inflammatoire est différent. Comme nous l’avons vu au chapitre 3, l’inflammation granulomateuse désigne le fait que l’infiltrat inflammatoire présente des caractéristiques spécifiques, notamment la présence de macrophages morphologiquement transformés en cellules de type épithélial communément appelées macrophages épithélioïdes (figures 5-24 et 5-25). Parallèlement, il peut y avoir de nombreuses cellules géantes multinucléées qui représentent des macrophages fusionnés. Un certain nombre de protéines de surface des monocytes-macrophages liées à la fusion ont été identifiées, notamment les récepteurs du mannose et de l’intégrine β1, le substrat 1 de la protéine tyrosine phosphatase contenant le domaine d’homologie 2 de Src (SHPS-1) et le ligand 2 de la chimiokine chimioattractante. Les lymphocytes peuvent également représenter une composante importante de l’infiltrat inflammatoire. Généralement, les lymphocytes CD4+ sont intercalés avec les macrophages, et les lymphocytes CD8+ sont localisés à la périphérie. Au fur et à mesure que ces lésions évoluent, elles peuvent s’organiser en nodules communément appelés granulomes (voir Fig. 5-24, A). Selon l’antigène incitateur, on peut également observer des proportions variables de nécrose (souvent sous forme de centre nécrotique), de calcification du tissu nécrotique et d’encapsulation fibreuse périphérique. Ces caractéristiques sont en grande partie le résultat des enzymes lytiques libérées par les macrophages activés. Des granulomes non immunologiques peuvent se produire dans les cas de granulomes de type corps étranger, qui comportent généralement moins de lymphocytes. Dans les deux cas, l’organisme tente de limiter la propagation ou de faire rempart à l’antigène incitateur.

La réaction d’hypersensibilité de type IV est immunologiquement spécifique et comme toutes les réactions d’hypersensibilité implique une phase de sensibilisation et une phase effectrice. La phase de sensibilisation se produit lors de l’exposition initiale à l’antigène et entraîne le développement de lymphocytes T à mémoire spécifiques de l’antigène. Ces lymphocytes CD4+ reconnaissent les peptides présentés dans le contexte des molécules de classe II à la surface des cellules présentatrices d’antigènes. Dans ce contexte, les lymphocytes T CD4+ naïfs se transforment en lymphocytes TH1 fonctionnels. Ces lymphocytes TH1 activés sont parfois désignés sous le nom de lymphocytes TDTH. Une fois que l’hôte est sensibilisé, une exposition prolongée ou répétée à l’antigène entraîne le développement d’une phase effectrice. La phase effectrice peut prendre la forme d’une réponse cytotoxique médiée par les lymphocytes CD8+ ou, plus souvent, d’une réponse TH1 par l’élaboration de cytokines par les lymphocytes CD4+ (voir Fig. 5-25). Les cytokines TH1 (surtout l’IL-2, l’IL-3, l’IFN-γ et le TNF-β) et les chimiokines (l’IL-8, le facteur chimiotactique et activateur des macrophages et le facteur d’inhibition des macrophages) renforcent la fonction des lymphocytes T producteurs de cytokines (de manière autocrine et paracrine) et attirent et activent les macrophages. L’IL-2 induit la prolifération et la survie à long terme des lymphocytes T. L’IL-3 favorise la croissance et la différenciation des lymphocytes TH1 et des cellules NK. L’IFN-γ, le médiateur clé de l’hypersensibilité de type IV, active les macrophages non seulement pour renforcer leurs mécanismes de phagocytose et de destruction, mais aussi pour améliorer leur capacité à présenter l’antigène en induisant une augmentation de l’expression des molécules du CMH de classe II. Les macrophages et les cellules dendritiques activés produisent de l’IL-12, qui facilite également le développement des lymphocytes TH1. Les macrophages activés produisent également de l’IL-1 et du TNF-α, qui agissent localement pour augmenter l’expression des molécules d’adhésion sur les cellules endothéliales, ce qui facilite encore l’extravasation de cellules inflammatoires supplémentaires. La production de cytokines et de chimiokines par les lymphocytes CD4+ TH1 influence la fonction des macrophages et sert de médiateur à la production de cytokines qui influencent les lymphocytes CD4+, ce qui entraîne une réponse qui passe potentiellement d’une réponse protectrice bénéfique (immunité) à une réponse nocive qui entraîne des dommages tissulaires (hypersensibilité).

La réponse protectrice bénéfique de l’hypersensibilité médiée par les lymphocytes T ne se limite pas aux organismes intracellulaires. Elle peut également être une composante principale du rejet de greffe et de l’immunité contre le cancer. Il existe d’autres réponses nuisibles médiées par les lymphocytes T qui entraînent des maladies. L’hypersensibilité allergique de contact en est un exemple. Dans l’hypersensibilité allergique de contact, l’antigène est souvent trop petit pour susciter une réponse immunitaire par lui-même. Ces antigènes doivent être complexés avec d’autres protéines plus grandes pour devenir antigéniques et sont spécifiquement appelés haptènes ou plus généralement antigènes de contact (encadré 5-1). L’hypersensibilité allergique de contact dépend également du traitement et de la présentation de l’antigène par les cellules dendritiques de Langerhans aux lymphocytes CD4+ dans les ganglions lymphatiques régionaux. Dans le cas de la dermatite allergique de contact, le kératinocyte peut également participer en produisant un certain nombre de cytokines qui activent les cellules de Langerhans, les mastocytes et d’autres cellules inflammatoires. Au cours de la phase de sensibilisation, le complexe protéine-haptène est absorbé et traité par les cellules de Langerhans qui migrent vers les ganglions lymphatiques régionaux. Dans la région du paracortex du ganglion lymphatique (zone des lymphocytes T), elles présentent les composants antigéniques aux lymphocytes CD4+. L’hôte développe une population de lymphocytes mémoire et est désormais sensibilisé à l’antigène. Chez un hôte sensibilisé, l’exposition continue à l’antigène, ou plus fréquemment, l’exposition répétée à l’antigène, entraîne une réponse de la phase effectrice qui se manifeste par la formation de vésicules épidermiques avec des infiltrations dermiques et épidermiques de cellules inflammatoires mononucléaires. Il en résulte des lésions tissulaires disproportionnées par rapport à tout effet bénéfique de la réponse immunitaire.

Enfin, comme mentionné précédemment, une autre forme de DTH peut se produire qui est médiée par une cytotoxicité directe par les lymphocytes T CD8+. Cette réponse est le plus souvent associée à des infections virales. Les lymphocytes T CD8+, porteurs de TCR spécifiques de l’antigène viral, tuent les cellules cibles exprimant l’antigène. Ces cellules sont communément appelées CTL. L’expression de protéines virales à la surface d’une cellule infectée en association avec des molécules du CMH de classe I sert de signal de reconnaissance pour le complexe membranaire TCR-CD3. Après la reconnaissance de l’antigène par le CTL, il y a une régulation à la hausse des molécules d’adhésion sur le CTL et la cellule cible, ce qui donne lieu à un conjugué CTL-cellule cible. Cela stimule une voie de signalisation activatrice qui entraîne la mort de la cellule cible par apoptose. Les deux principaux mécanismes d’apoptose médiée par les CTL sont (1) la délivrance directionnelle de protéines cytotoxiques et (2) l’interaction du ligand Fas (FasL) lié à la membrane du CTL avec le récepteur Fas de la cellule cible. Tous deux dépendent de l’activation des caspases. Les perforines et les granzymes sont des protéines cytotoxiques préformées contenues dans les granules cytoplasmiques des CTL. La perforine, libérée entre le CTL conjugué et la cellule cible, est polymérisée en présence de Ca2+ et forme des pores dans la membrane plasmique de la cellule cible, provoquant non seulement la lyse mais permettant également la délivrance de granzymes. Les granzymes activent les caspases, normalement présentes sous forme de proenzyme inactif, qui entraînent finalement la mort apoptotique de la cellule. La réticulation de Fas par son ligand, FasL lié à la membrane, entraîne l’activation de la voie extrinsèque (initiée par le récepteur de mort) de l’apoptose, qui est traitée plus en détail au chapitre 1.

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