L’acétylcholinestérase comme biomarqueur en médecine environnementale et professionnelle : New Insights and Future Perspectives
Abstract
L’acétylcholinestérase (AChE) est une enzyme clé du système nerveux. Elle met fin à l’influx nerveux en catalysant l’hydrolyse du neurotransmetteur acétylcholine. En tant que cible moléculaire spécifique des pesticides organophosphorés et carbamates, l’activité de l’acétylcholinestérase et son inhibition ont été reconnues très tôt comme un marqueur biologique humain de l’empoisonnement par les pesticides. La mesure de l’inhibition de l’AChE a été de plus en plus utilisée au cours des deux dernières décennies comme biomarqueur de l’effet sur le système nerveux de l’exposition aux pesticides organophosphorés et carbamates en médecine professionnelle et environnementale. Le succès de ce biomarqueur vient du fait qu’il répond à un certain nombre de caractéristiques nécessaires à l’application réussie d’une réponse biologique comme biomarqueur dans la biosurveillance humaine : la réponse est facile à mesurer, elle montre un comportement dose-dépendant à l’exposition au polluant, elle est sensible, et elle montre un lien avec les effets néfastes sur la santé. L’objectif de ce travail est d’examiner et de discuter les découvertes récentes sur l’acétylcholinestérase, y compris sa sensibilité à d’autres polluants et l’expression de différentes variantes d’épissage. Ces connaissances ouvrent de nouvelles perspectives pour l’utilisation future de ce biomarqueur dans la surveillance de la santé humaine environnementale et professionnelle.
1. Introduction
Les marqueurs biologiques (biomarqueurs) ont été définis au départ comme des » altérations cellulaires, biochimiques ou moléculaires qui sont mesurables dans des milieux biologiques tels que les tissus, les cellules ou les fluides humains » . Plus récemment, la définition inclut des caractéristiques biologiques qui peuvent être mesurées et évaluées objectivement comme indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique .
Les biomarqueurs sont des outils utiles dans divers domaines, notamment la médecine, la santé environnementale, la toxicologie, la biologie du développement et la recherche scientifique fondamentale. Au cours des deux dernières décennies, un intérêt croissant pour les biomarqueurs a été enregistré en médecine du travail et de l’environnement, comme l’observe la figure 1, où est rapportée la tendance du nombre d’articles publiés dans ces domaines au cours des 20 dernières années. L’intérêt pour les biomarqueurs en médecine du travail et de l’environnement va de pair avec le développement de la biosurveillance humaine, définie comme la mesure répétée et contrôlée de marqueurs chimiques ou biologiques dans les fluides, les tissus ou d’autres échantillons accessibles provenant de sujets actuellement exposés, ayant été exposés dans le passé ou devant être exposés à des facteurs de risque chimiques, physiques ou biologiques sur le lieu de travail et/ou dans l’environnement général. La biosurveillance humaine est un outil précieux pour l’estimation de l’exposition de populations sélectionnées et actuellement utilisé dans des programmes de surveillance dans le monde entier.
Nombre d’articles publiés au cours des 20 dernières années. La recherche a été effectuée sur Scopus en utilisant deux requêtes de recherche, respectivement : (1) » biomarqueur* » et » médecine du travail « , (2) » biomarqueur* » et » médecine environnementale » (Scopus, avril 2013).
Les biomarqueurs utilisés dans la surveillance de la santé humaine environnementale et professionnelle peuvent être distingués en trois classes : les biomarqueurs d’exposition, d’effet et de susceptibilité . Les biomarqueurs d’exposition impliquent la mesure du composé parent, des métabolites et reflètent la dose d’exposition. Les biomarqueurs d’effet sont des altérations biochimiques, physiologiques et comportementales mesurables au sein d’un organisme qui peuvent être reconnues comme étant associées à une maladie ou à un problème de santé établi ou possible. Les biomarqueurs de susceptibilité indiquent une capacité inhérente ou acquise d’un organisme à répondre à une exposition spécifique .
Au cours des deux dernières décennies, une variété de biomarqueurs a été utilisée pour étudier les populations de travailleurs, et ces études ont contribué à différents niveaux à l’amélioration de la santé au travail. Sur la base de ce succès, il existe un besoin continu de développer et d’appliquer les biomarqueurs comme des outils utiles pour fournir une détection en temps réel de l’exposition aux substances dangereuses sur le lieu de travail et dans l’environnement général .
L’un des premiers biomarqueurs caractérisés dans l’exposition environnementale humaine est représenté par l’inhibition de l’enzyme acétylcholinestérase (AChE) comme biomarqueur de l’effet sur le système nerveux suite à une exposition complexe aux composés organophosphorés.
Le présent travail vise à examiner et à discuter les résultats récents sur ce biomarqueur en relation avec l’utilisation actuelle et future dans la surveillance de la santé humaine environnementale et professionnelle.
2. AChE : caractéristiques générales
L’AChE appartient à la famille des cholinestérases (ChE), qui sont des hydrolases d’esters carboxyliques spécialisées qui décomposent les esters de choline. La classe des cholinestérases comprend l’AChE qui hydrolyse le neurotransmetteur acétylcholine et la pseudocholinestérase ou butyrylcholinestérase (BChE) qui utilise la butyrylcholine comme substrat. L’AChE se trouve principalement au niveau des jonctions neuromusculaires et des synapses cholinergiques dans le système nerveux central. L’AChE y hydrolyse l’acétylcholine en choline et en acétate après activation des récepteurs d’acétylcholine sur la membrane postsynaptique. L’activité de l’AChE permet de mettre fin à la transmission synaptique, empêchant ainsi la continuité de l’activité nerveuse au niveau des terminaisons nerveuses. Elle est donc essentielle au fonctionnement normal du système nerveux central et périphérique. L’AChE se trouve également sur les membranes des globules rouges, où il constitue l’antigène du groupe sanguin Yt, également connu sous le nom de Cartwright. Il permet de déterminer le groupe sanguin d’une personne, mais sa fonction physiologique sur la membrane des érythrocytes est à ce jour inconnue . Le BChE se trouve dans le plasma et sa fonction physiologique dans le sang reste encore inconnue .
La molécule d’AChE est composée de deux domaines protéiques différents : un grand domaine catalytique d’environ 500 résidus et un petit peptide C-terminal de moins de 50 résidus. L’AChE est le produit d’un seul gène qui est exprimé dans différents tissus sous différentes formes d’épissage. L’épissage alternatif dans l’extrémité 3′ du pré-ARNm de l’AChE produit trois variantes : l’AChE-S primaire, » synaptique » (également appelée » queue « , AChE-T), la variante AChE-R soluble, induite par le stress, et l’AChE-E érythrocytaire. Ces isoformes partagent un domaine catalytique similaire mais diffèrent par leur domaine C-terminal, qui influence leur forme moléculaire et leur localisation et leur confère des caractéristiques spécifiques. L’AChE-S « synaptique » constitue la principale enzyme multimérique du cerveau et des muscles. Elle est typiquement tétramérique et liée à la membrane dans la synapse. L’AChE-R soluble, monomère, « de passage » est induite par un stress chimique et physique ; l’AChE-E érythrocytaire est un dimère lié au glycophosphatidylinositol (GPI), ciblé sur la membrane plasmique des érythrocytes et des lymphocytes. Les AChE-S et AChE-R ont également été décrits dans les cellules du sang périphérique .
Le site actif de l’AChE comprend deux sous-sites : le site anionique et le sous-site esterique. Le sous-site anionique est le site de liaison de l’amine quaternaire positive de l’acétylcholine. Le sous-site esterique est le site où l’acétylcholine est hydrolysée en acétate et en choline. L’hydrolyse de l’ester carboxylique conduit à la formation d’une acyl-enzyme et de choline libre. Ensuite, l’acyl-enzyme subit une attaque nucléophile par une molécule d’eau, libérant de l’acide acétique et régénérant l’enzyme libre .
3. Composés organophosphorés et carbamates comme inhibiteurs spécifiques de l’AChE
Les pesticides organophosphorés et carbamates sont connus pour être des inhibiteurs spécifiques de l’activité catalytique de l’acéylcholinestérase . Ils sont devenus les pesticides les plus utilisés aujourd’hui depuis le retrait de l’utilisation des pesticides organochlorés. Les composés organophosphorés et carbamates se lient avec une affinité variable au site estertique par phosphorylation ou décarbamylation, respectivement, et inactivent l’enzyme. Les composés organophosphorés sont considérés comme des inhibiteurs fonctionnellement irréversibles de l’AChE, car le temps nécessaire pour libérer l’enzyme de l’inhibition peut être supérieur au temps nécessaire à la synthèse de la nouvelle AChE. Les carbamates, en revanche, ont une étape de décarbamylation assez rapide, de sorte qu’une récupération substantielle de l’enzyme peut se produire dans un laps de temps fini. La vitesse d’hydrolyse de l’enzyme intermédiaire phosphorylée ou carbamée n’est pas le seul facteur contribuant à la toxicité de ces pesticides. L’affinité du groupe sérine-hydroxyle du site actif (site estérique) pour l’inhibiteur est un autre aspect important à prendre en compte. Certains composés ont un effet direct sur l’enzyme, tandis que d’autres, comme le parathion ou le chlorpyrifos, qui ont peu de capacité à inhiber directement l’AChE, sont métaboliquement activés par les cytochromes P450 pour former de puissants inhibiteurs de l’AChE appelés « analogues de l’oxygène » ou « oxons ». Bien que l’on sache que ces oxons inhibent l’AChE par la phosphorylation de Ser-203, les détails des interactions entre ces oxons et l’enzyme ne sont pas clairs. Des résultats récents suggèrent que les interactions de l’oxon chlorpyrifos avec l’AChE sont complexes et peuvent impliquer la liaison de cet oxon à un site secondaire sur l’enzyme.
Les pesticides organophosphorés et carbamates sont largement utilisés pour la lutte contre les parasites sur les cultures dans l’agriculture et sur le bétail et pour des usages résidentiels, y compris la lutte contre les insectes dans les usages domestiques et les jardins. Des résidus de pesticides organophosphorés ont été détectés à des niveaux admissibles (et parfois non admissibles) dans de nombreux produits agricoles ; par conséquent, des expositions alimentaires de faible niveau aux pesticides organophosphorés sont probables. L’exposition professionnelle se produit à tous les stades de la formulation, de la fabrication et de la production des pesticides et implique une exposition à des mélanges complexes de différents types de ces composés. En général, l’exposition professionnelle aux pesticides organophosphorés est inférieure à l’exposition environnementale ; cependant, certaines populations particulières, comme les enfants des agriculteurs, peuvent être plus exposées. De grandes quantités de ces composés sont libérées dans l’environnement et beaucoup d’entre eux exercent également leurs effets sur des organismes non ciblés, ce qui constitue un danger potentiel pour la santé humaine et l’environnement. Les résidus d’organophosphates et de carbamates provenant des pratiques agricoles sont capables de s’infiltrer dans les eaux de surface à travers le sol en raison de leur solubilité dans l’eau. En raison de leur large diffusion, des résidus ont été détectés dans les aliments, les eaux souterraines et potables, les eaux de surface naturelles et les organismes marins. Par conséquent, tout le monde est inévitablement exposé à ces composés et/ou à leurs produits de dégradation par le biais de la contamination de l’environnement ou de l’utilisation professionnelle dans l’air, l’eau et les aliments. Ces polluants ne peuvent pas être facilement détectés par analyse chimique en raison de leur durée de vie relativement courte dans l’environnement ; en revanche, leurs produits de dégradation environnementale peuvent être très nocifs, conservant une activité anticholinestérasique .
Comme l’ont récemment souligné Black et Read l’inhibition de l’AChE par les composés organophosphorés suscite un certain intérêt également en relation avec le problème de l’exposition aux agents de guerre chimique, tels que les agents neurotoxiques organophosphorés . Ce sont les agents de guerre chimique les plus toxiques dont on sait qu’ils ont été produits, stockés et utilisés comme armes. Leur mise au point, leur production, leur stockage et leur utilisation sont interdits par la Convention sur les armes chimiques et, avec leurs précurseurs, ils font l’objet de contrôles et de procédures de vérification stricts. La première utilisation confirmée d’agents neurotoxiques organophosphorés dans le cadre de la guerre a été faite par l’Irak dans le conflit avec l’Iran (Nations unies, 1984) et par l’Irak contre la population kurde. Plus récemment, on a perçu un risque accru d’utilisation d’agents neurotoxiques par certains groupes terroristes .
4. Inhibition de l’AChE comme biomarqueur d’effet en médecine du travail et de l’environnement
En tant que cible moléculaire des composés organophosphorés et carbamates, la mesure de l’AChE dans le sang a été très tôt reconnue comme un marqueur biologique humain d’effet pour ces molécules et a émergé comme un outil de diagnostic dans le domaine biomédical. Comme observé dans la figure 2 au cours des deux dernières décennies, un intérêt croissant pour l’AChE en tant que biomarqueur en médecine professionnelle et environnementale a été observé, comme l’indique le nombre croissant d’articles dans ces domaines.
Nombre d’articles publiés au cours des 20 dernières années. La recherche a été effectuée sur Scopus en utilisant deux requêtes de recherche, respectivement : (1) » AChE » et » médecine du travail « , (2) » AChE » et » médecine environnementale » (Scopus, avril 2013).
Aujourd’hui, la mesure des taux de ChE dans le sang est la méthode conventionnelle d’évaluation du degré d’exposition professionnelle aux pesticides organophosphorés dans les environnements exposés (par exemple, les environnements concernés par la production et l’utilisation de pesticides) lors de la surveillance médicale périodique réglementaire dans plusieurs pays . Des niveaux d’intervention ont été établis, par exemple, en Suède : si l’inhibition de l’AChE (calculée par rapport au niveau individuel pré-exposition-baseline) est de 25 %, une seconde mesure doit être effectuée. Si la diminution de l’activité de l’ACHE est confirmée, l’exposition doit être évitée pendant 14 jours .
La mesure de la cholinestérase sanguine est également utile comme biomarqueur primaire en médecine d’urgence en cas d’empoisonnement et d’exposition accidentelle aux organophosphates ou aux carbamates . En médecine professionnelle et environnementale, l’AChE érythrocytaire et le BChE plasmatique ou sérique sont les deux principaux types de ChE mesurés dans le sang. L’inhibition potentielle de l’AChE et de la BChE varie considérablement entre les différents composés organophosphorés. Certains pesticides organophosphorés inhibent la BChE plus fortement que l’AChE. L’inhibition de la BChE est fortement corrélée à l’intensité et à la durée d’une exposition plus élevée à un grand groupe de pesticides organophosphorés et carbamates . Cependant, l’inhibition de la BChE ne reflète pas les effets biologiques des organophosphorés sur le système nerveux. En revanche, l’inhibition de l’AChE est plus sensible que celle de la BChE en cas d’exposition chronique aux organophosphorés. En fait, l’inhibition de l’AChE par les organophosphorés présente un taux de récupération inférieur à celui de la BChE, ce qui produit un effet inhibiteur cumulatif sur l’activité de l’AChE. Contrairement au BChE, l’inhibition de l’AChE érythrocytaire reflète les effets biologiques de l’organophosphate dans le système nerveux. Par conséquent, les mesures de l’AChE érythrocytaire sont généralement préférées aux mesures plasmatiques de l’activité de l’AChE, car les données sur les globules rouges peuvent fournir une meilleure représentation de l’inhibition de l’AChE neuronale.
Le succès de l’utilisation de l’inhibition de l’AChE comme biomarqueur d’effet à l’exposition aux organophosphorés provient du fait qu’elle répond à un certain nombre de caractéristiques nécessaires à l’application réussie d’une réponse biologique comme biomarqueur dans la biosurveillance : la réponse est facile à mesurer, présente un comportement dose-dépendant à l’exposition au polluant, est sensible et présente un lien avec les effets néfastes pour la santé.
La méthode la plus utilisée pour la mesure de l’activité AChE dans le sang est la méthode d’Ellman basée sur la détermination photométrique du produit chromogène provenant de la réaction entre l’acétylthiocholine (le substrat de l’enzyme) et l’acide 5, 5-dithiobis-2-nitrobenzoïque (DTNB, réactif d’Ellman). Cette méthode est facile à utiliser, emploie un équipement relativement peu coûteux et les résultats sont précis et quantitatifs. Récemment, la mesure de l’inhibition de l’AChE dans la salive humaine en tant que biomarqueur de l’effet des pesticides organophosphorés a été étudiée. Ces dernières années, l’utilisation de la salive comme liquide de diagnostic pour le développement de biomarqueurs s’est rapidement développée. L’utilisation de la salive pour la détection de biomarqueurs présente de nombreux avantages : le prélèvement de salive est non invasif par rapport à la phlébotomie, il est plus acceptable pour les patients et il ne comporte pas de risque de blessure par piqûre d’aiguille. Ces caractéristiques font que l’utilisation de la salive convient à la surveillance médicale et au contrôle biologique. L’AChE présente dans la salive humaine provient des cellules glandulaires salivaires, tandis que la BChE peut provenir de micro-organismes de la cavité buccale. Sayer et al. ont démontré que l’activité catalytique de l’AChE dans la salive est stable à température ambiante pendant 6 heures. Dans un groupe d’ouvriers exposés à des pesticides, l’activité cholinestérasique de la salive s’est avérée inférieure à celle des témoins sains. Henn et al. ont suggéré que la salive peut être un indicateur utile des effets neurotoxiques potentiels de l’exposition aux pesticides organophosphorés et carbamates, mais ont souligné la nécessité d’explorer davantage les facteurs affectant la grande variabilité des mesures par rapport à la mesure de l’AChE sanguine. Une étude de Ng et al. a remis en question l’utilisation de l’AChE dans la salive comme biomarqueur des composés organophosphorés en raison des faibles niveaux d’AChE dans la salive par rapport aux érythrocytes et de la faible corrélation entre les deux mesures. Par conséquent, l’utilisation de la mesure de l’AChE comme biomarqueur d’effet au lieu de la mesure sanguine reste encore débattue.
L’utilisation d’un biomarqueur dans la biosurveillance nécessite la connaissance des relations entre l’exposition chimique, les réponses des biomarqueurs et les effets indésirables. Ces aspects ont été bien établis dans le cas de l’AChE. Plusieurs études ont signalé une relation significative entre l’exposition aux composés organophosphorés et l’inhibition de l’AChE chez les populations de travailleurs exposés. En ce qui concerne la relation entre l’inhibition de l’AChE et les effets négatifs sur la santé, on sait qu’une inhibition de l’AChE entre 50 % et 60 % provoque un schéma dose-réponse de symptômes relativement légers tels que faiblesse, maux de tête, vertiges, nausées et salivation avec une convalescence de 1 à 3 jours (Figure 3). Une inhibition de l’AChE entre 60 et 90 % produit des symptômes modérés tels que sueurs, vomissements, diarrhée, tremblements, démarche perturbée, douleurs thoraciques et cyanose des muqueuses, qui s’inversent en quelques semaines. A 90-100% d’inhibition, la mort par insuffisance respiratoire ou cardiaque survient .
Relation entre l’inhibition de l’AChE et les effets négatifs sur la santé. Dessinée sur la base des résultats de Maroni et al.
5. Sensibilité de l’AChE à d’autres polluants
Au cours des dernières années, l’inhibition de l’AChE par plusieurs espèces chimiques autres que les pesticides organophosphorés et carbamates, y compris les métaux lourds, d’autres pesticides, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les détergents et les composants de mélanges complexes de contaminants, a été de plus en plus signalée chez les humains et les autres animaux .
Le potentiel de certains ions métalliques, tels que Hg2+, Cd2+, Cu2+ et Pb2+, à déprimer l’activité de l’AChE dans des conditions in vitro et/ou in vivo a été démontré dans plusieurs études sur des humains et des animaux . Ademuyiwa et al. ont étudié l’effet potentiel du plomb sur l’activité AChE érythrocytaire lors d’une exposition professionnelle à ce métal et ont suggéré que l’activité AChE érythrocytaire pourrait être utilisée comme biomarqueur de la neurotoxicité induite par le plomb chez les sujets exposés professionnellement.
L’activité AChE peut également être affectée par d’autres pesticides de différentes familles chimiques, tels que les pyréthroïdes , les triazines , et le Paraquat . Hernández et al. ont suggéré l’utilité de l’AChE comme biomarqueur d’exposition dans la surveillance des travailleurs exposés à long terme à des pesticides autres que les organophosphorés et les carbamates.
Plusieurs résultats indiquent également l’effet anticholinestérasique des hydrocarbures aromatiques polycycliques qui sont des contaminants environnementaux courants dans les eaux de surface, les sédiments, les sols et l’air urbain. Ces composés sont formés lors de la combustion incomplète des combustibles fossiles, du bois et de l’incinération des déchets municipaux, par les moteurs à combustion interne. Kang et Fang ont démontré que plusieurs hydrocarbures aromatiques polycycliques inhibent directement l’AChE in vitro. L’ampleur de l’inhibition diffère selon les composés testés et pourrait être liée au nombre de cycles aromatiques dans la molécule. De manière intéressante, les hydrocarbures aromatiques polycycliques sont capables d’inhiber l’activité de l’AChE de manière additive avec l’organophosphate, étant des inhibiteurs non compétitifs de l’AChE .
Récemment, en raison de l’intérêt croissant pour les nanomatériaux dans diverses applications (par exemple, l’électronique, la biomédecine, la catalyse et la science des matériaux) , Wang et al. ont exploré les effets potentiels des nanoparticules sur l’activité de l’AChE in vitro. Différentes classes de nanoparticules, y compris des métaux, des oxydes et des nanotubes de carbone (SiO2, TiO2, Al2O3, Al, Cu, cuivre recouvert de carbone, nanotubes de carbone multiparois et nanotubes de carbone monoparois), ont montré une forte affinité pour l’AChE. Le Cu, le Cu-C, les nanotubes de carbone multiparois et les nanotubes de carbone monoparois MWCNT, SWCNT ont montré une inhibition dose-réponse de l’activité de l’AChE avec des valeurs IC50 de 4, 17, 156 et 96 mgL-1, respectivement. L’inhibition par les nanoparticules était principalement causée par l’adsorption ou l’interaction avec l’enzyme .
Tous ces résultats sur la sensibilité de l’AChE à plusieurs classes de contaminants autres que les composés organophosphorés et carbamates doivent être pris en compte pour une bonne application de ce biomarqueur en médecine environnementale et professionnelle. En effet, dans la plupart des cas, des expositions mixtes sont observées. Il est intéressant de noter que non seulement différents composés peuvent atteindre des niveaux significatifs en termes d’effet anticholinestérasique, mais, de plus, des combinaisons de différentes classes chimiques peuvent exercer un effet inhibiteur additif ou synergique sur l’activité AChE. Ceci suggère la nécessité de reconsidérer l’applicabilité de l’AChE dans la biosurveillance et l’évaluation des risques dans les zones contaminées par plusieurs classes de polluants. Dans ces cas, l’utilité de ce biomarqueur pourrait être celle de fournir une mesure intégrative du risque neurotoxique global posé par l’ensemble de la charge de contaminants biodisponibles présents dans l’environnement.
6. Fonctions non catalytiques de l’AChE et sensibilité aux organophosphates
Les recherches menées au cours des vingt dernières années indiquent des fonctions supplémentaires de l’AChE en plus de son activité catalytique et de son rôle dans la terminaison de la neurotransmission au niveau des synapses cholinergiques. Il a été démontré que différentes isoformes de l’AChE affectent la prolifération cellulaire, la différenciation et les réponses à divers stress. L’AChE semble jouer un rôle important dans la croissance axonale, la synaptogenèse, l’adhésion cellulaire, la migration neuronale, les réponses au stress hématopoïétique et l’apoptose. Ces fonctions sont largement indépendantes de la capacité enzymatique à hydrolyser l’acétylcholine. Les mécanismes qui sous-tendent ces importantes fonctions non catalytiques doivent être explorés ; cependant, ils semblent impliquer des variantes d’AChE épissées alternativement dans plusieurs tissus.
On sait que de multiples stimuli de stress impliquent une augmentation du rapport entre l’AChE-R et l’AChE-S dans le cerveau et les cellules sanguines .
Dans le cerveau, l’AChE-S est la principale isoforme dans les conditions physiologiques, mais le variant AChE-R, normalement rare, peut apparaître après une exposition à un stress physique ou à des médicaments anticholinestérasiques . En général, dans des conditions normales, les facteurs d’épissage SC35 et ASF/SF2 s’équilibrent et régulent l’épissage de l’AChE, augmentant le niveau de la forme AChE-S et diminuant le niveau de la forme AChE-R . Pendant le stress, la SC35 régulée à la hausse induit un déséquilibre du rapport dynamique des variants AChE-S/R en déplaçant l’épissage de la forme AChE-S vers la forme AChE-R en interagissant avec un exhausteur d’épissage exonique spécifique .
Les deux variantes d’épissage de l’AChE, R et S, partagent des fonctions distinctes dans le développement et la réparation du cerveau : l’isoforme AChE-R, préférentiellement induite par une blessure, semble favoriser la réparation et protéger contre la neurodégénérescence, tandis que la surexpression de l’isoforme synaptique plus abondante, AChE-S, renforce la susceptibilité à la neurotoxicité.
Récemment, Jameson et al. ont suggéré que les fonctions non enzymatiques des variantes d’épissage de l’AChE constituent une cible pour la neurotoxicité développementale des organophosphorés. Comme cela a été démontré dans des modèles animaux, les composés organophosphorés sont capables d’induire une neurotoxicité développementale à des doses qui ne provoquent aucun signe d’intoxication systémique et même à des expositions inférieures au seuil d’inhibition de l’AChE . Chez l’homme, des liens entre l’exposition aux organophosphorés pendant la grossesse et les déficits de croissance fœtale et de développement neurocognitif chez l’enfant ont été observés. Ces résultats ont conduit à la restriction de l’utilisation domestique de certains insecticides organophosphorés dans certains pays. Cependant, les mécanismes et les conséquences de la neurotoxicité développementale induite par les organophosphates restent une préoccupation environnementale majeure.
Les organophosphates sont connus pour augmenter l’expression globale de l’AChE et pour modifier l’expression relative de l’AChE-R et de l’AChE-S dans le cerveau adulte des mammifères . D’autre part, pendant la période de développement, les expositions aux organophosphorés provoquent un modèle d’AChE associé à une neurotoxicité progressive caractérisée par la coïnduction de l’AChE-R et de l’AChE-S à des concentrations d’exposition inférieures au seuil d’inhibition de l’activité catalytique de l’AChE . Comme l’ont souligné Jameson et al, les variantes de l’AChE peuvent participer et être prédictives de la neurotoxicité relative des organophosphorés sur le développement, y compris les troubles cognitifs à long terme .
Récemment, on a constaté que l’exposition aux organophosphates était associée à un risque accru de maladie d’Alzheimer chez les travailleurs exposés à ces composés et, en outre, à un risque accru de maladie d’Alzheimer chez les enfants . Sur la base de l’étude de Darreh-Shori et al. qui ont exploré les rôles des deux variants de l’AChE dans la maladie d’Alzheimer, il est possible d’émettre l’hypothèse de l’implication des différentes isoformes de l’AChE dans l’association des organophosphorés avec la maladie d’Alzheimer chez les personnes exposées.
Il est intéressant de noter que tous ces résultats soulignent la nécessité d’analyser les variantes d’épissage du gène de l’AChE qui peuvent être importantes dans les mécanismes ou les résultats de la neurotoxicité développementale induite par les organophosphorés et pas seulement l’activité totale du produit protéique. En outre, elles ouvrent de nouvelles perspectives quant à l’utilisation potentielle de l’expression du gène de l’AChE dans la biosurveillance et l’évaluation des risques. En perspective, l’étude des variantes d’épissage du gène de l’AChE, de leurs fonctions et des altérations de leur profil d’expression induites par les polluants pourrait contribuer (1) à détecter l’exposition à des concentrations de polluants qui ne suscitent aucun signe d’intoxication systémique et d’inhibition de l’AChE chez l’adulte mais qui sont capables d’induire des effets à long terme sur les stades de développement ; (2) à définir de nouveaux seuils d’exposition qui protègent l’organisme contre les effets néfastes à tous les stades de la vie ; (3) à caractériser de nouveaux biomarqueurs de susceptibilité.
7. Conclusions
L’AChE représente l’un des premiers biomarqueurs validés en médecine environnementale et professionnelle et son utilisation est accrue au cours des deux dernières décennies. Cependant, des résultats récents indiquent de nouvelles potentialités de l’AChE dans la biosurveillance humaine. La sensibilité de l’activité de l’AChE à d’autres classes de produits chimiques, y compris les polluants émergents tels que les nanomatériaux, suggère l’utilité de ce biomarqueur pour fournir une mesure intégrative du risque neurotoxique global découlant de la charge totale de contaminants biodisponibles dans les zones contaminées par plusieurs classes de polluants. De plus, l’étude de l’expression des variants d’épissage de l’AChE, de leur rôle dans la neurotoxicité des organophosphorés, contribue au développement de l’expression du gène de l’AChE en tant que nouveau biomarqueur de susceptibilité pour améliorer la compréhension de la santé environnementale et professionnelle.