MEDSAFE

Pubblicato: Maggio 2008

Leflunomide – Aggiornamento sulla Tossicità Grave

Prescriber Update 29(1): 13-14
maggio 2008

Ruth Savage, Senior Medical Assessor, New Zealand Pharmacovigilance Centre, Dunedin

La leflunomide è un efficace farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD). Tuttavia, può causare gravi effetti avversi epatici, ematologici, respiratori e dermatologici. La leflunomide è un potente immunosoppressore, riducendo la resistenza all’infezione che, quando si verifica, può essere grave e diffusa. È stata riportata anche la riattivazione della tubercolosi. C’è l’evidenza che la leflunomide causa una neuropatia periferica, e i sintomi presentati possono simulare una vasculite reumatoide. Ci sono prove emergenti di una maggiore probabilità di pancitopenia, polmonite ed epatotossicità che si verificano quando la leflunomide è prescritta con metotrexato; queste reazioni sono state riportate anche in pazienti che prendono la leflunomide da sola.

Infezioni gravi e riattivazione della tubercolosi

Le segnalazioni al CARM e i case report pubblicati includono infezioni opportunistiche, polmonite, sepsi, altre infezioni gravi e riattivazione della tubercolosi attribuite alla leflunomide.1,2 In molti dei rapporti CARM, i pazienti stavano assumendo anche altri DMARD, corticosteroidi o inibitori del TNF alfa3 che, oltre alla stessa artrite reumatoide grave, possono anche ridurre la resistenza alle infezioni.1,2 È importante che l’infezione sia diagnosticata e trattata prontamente nei pazienti che assumono leflunomide, poiché si tratta di un potente immunosoppressore; e l’infezione può diventare grave e difficile da controllare.1,2

La neuropatia periferica si presenta con cambiamenti sensoriali

In una serie di casi pubblicati in Australia, la leflunomide era l’unico farmaco sospetto nelle 24 segnalazioni di neuropatia periferica.4 L’esordio è stato descritto come insidioso, solitamente con cambiamenti sensoriali – un quadro clinico che potrebbe essere confuso con la vasculite reumatoide. Sei pazienti sono migliorati con la dechallenge, tre dopo il washout con colestiramina. Molti non erano migliorati al momento della segnalazione. È importante essere consapevoli che i cambiamenti sensoriali periferici possono rappresentare una reazione potenzialmente reversibile alla leflunomide.

Pancitopenia, polmonite ed epatotossicità con la terapia combinata

L’uso di una combinazione di metotrexato e leflunomide si è dimostrato efficace in alcuni pazienti con artrite reumatoide.5 Il metotrexato, come la leflunomide, è noto per essere epatotossico; ed è una causa riconosciuta di pancitopenia e polmonite. La combinazione sembra aumentare la probabilità che queste tossicità si verifichino.

In uno studio su 30 pazienti che assumevano metotrexato e leflunomide in combinazione, cinque pazienti (17%) hanno sviluppato un aumento delle transaminasi epatiche a più di 3 volte il limite superiore della norma – un’incidenza maggiore di quella solitamente osservata con entrambi i farmaci da soli.1,2

La co-prescrizione di metotrexato è stata notata in 9 delle 11 (82%) segnalazioni australiane6 e in entrambe le segnalazioni neozelandesi di pancitopenia attribuita alla leflunomide. Al contrario, c’è stata una co-prescrizione di metotrexato solo nel 32% di tutte le segnalazioni di reazioni avverse per la leflunomide nel database australiano e nel 38% nel database CARM. Le stime dell’incidenza della pancitopenia erano approssimativamente 1 su 4000 per la monoterapia con leflunomide e 1 su 700 per la leflunomide con metotrexato.6

Un modello simile è stato visto nei database neozelandese e australiano in 12 rapporti di polmonite associata a leflunomide, una forma di malattia polmonare interstiziale che può essere rapidamente progressiva e fatale. Nove di questi 12 pazienti (75%) assumevano anche metotrexato.7

Si consiglia cautela quando la leflunomide viene prescritta con altri farmaci noti per essere emo- o epatotossici.1,2

Altre informazioni

I dettagli delle reazioni descritte, così come altre gravi reazioni avverse alla leflunomide, i consigli per il monitoraggio e le procedure di eliminazione della colestiramina sono disponibili nei precedenti numeri di Prescriber Update,8-9 e nelle schede tecniche del prodotto per la leflunomide.1,2

Interessi concorrenti (autore): nessuno dichiarato.

1. Sanofi-aventis New Zealand Limited. Scheda tecnica di Arava (leflunomide). 3 luglio 2007. www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/aravatab.htm
2. Savage R. Inibitori del fattore di necrosi tumorale: riconoscere e trattare prontamente le infezioni. Prescriber Update 2008;29(1):5-6.
3. Australian Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Leflunomide e neuropatia periferica. Aust Adverse Drug React Bull 2006;25(5):18-19.
4. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Terapia concomitante con leflunomide in pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante una dose stabile di metotrexato: uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Ann Intern Med 2002;137:726-733.
5. McEwen J, Purcell PM, Hill RL, et al. L’incidenza di pancitopenia in pazienti che prendono leflunomide da solo o con metotrexato. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007;16:65-73.
6. Savage RL, Highton J, Boyd IW, et al. Pneumonite associata a leflunomide: un profilo dei rapporti neozelandesi e australiani.Internal Medicine Journal 2006;36(3):162-165.
7. Medsafe Editorial Team. Leflunomide: gravi effetti avversi multi-sistema. Prescriber Update2004;25(1):2-3.
8. Savage R. Leflunomide e polmonite. Prescriber Update2006;27(1):7-8.