Stitichezza indotta da oppioidi: Pathophysiology, Clinical Consequences, and Management
Abstract
Anche se gli oppioidi offrono una potente analgesia per il dolore acuto e cronico non-cancro, gli effetti gastrointestinali avversi potenzialmente minano la loro utilità clinica. In particolare, tra il 40% e il 95% dei pazienti sviluppa costipazione indotta da oppioidi (OIC). Pertanto, c’è un consenso sul fatto che i pazienti dovrebbero iniziare i lassativi all’inizio della terapia oppioide e continuare per tutta la durata del trattamento. Tuttavia, i lassativi non sono abitualmente prescritti insieme agli oppioidi. Anche quando vengono prescritti lassativi in concomitanza, circa la metà dei pazienti trattati per l’OIC non ottiene il miglioramento desiderato. Inoltre, i lassativi non mirano alla causa di fondo dell’OIC (legame degli oppioidi ai recettori μ nel sistema enterico) e come tali non sono molto efficaci nella gestione dell’OIC. Il fallimento della modifica dello stile di vita e dei lassativi per trattare adeguatamente molti casi di OIC ha portato all’uso concomitante di antagonisti oppioidi ad azione periferica (come il metilnaltrexone bromuro e il naloxone) per ridurre l’incidenza degli eventi avversi gastrointestinali senza compromettere l’analgesia. L’uso giudizioso delle varie opzioni per gestire l’OIC dovrebbe permettere a più pazienti di beneficiare dell’analgesia oppioide. Pertanto, questo documento esamina le cause, le conseguenze e la gestione dell’OIC per aiutare i medici a ottimizzare l’analgesia oppioide.
1. Introduzione
Gli oppioidi sono sempre più utilizzati per alleviare il grave dolore acuto e cronico non oncologico, compreso il mal di schiena, l’osteoartrite spinale e il fallimento della chirurgia alla schiena. Negli ultimi anni, la prescrizione di oppioidi è aumentata di molte volte in Europa e negli Stati Uniti, portando a un rapido aumento dei decessi negli Stati Uniti a causa di overdose e abuso di oppioidi. Tuttavia, il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) osserva che gli oppioidi sono sottoprescritti per il dolore grave a causa delle preoccupazioni per la dipendenza e gli effetti collaterali. Questo documento esamina le cause, le conseguenze e la gestione della “stitichezza indotta da oppioidi” (OIC) per aiutare i medici, soprattutto nelle cure primarie, a utilizzare gli oppioidi in modo efficace e sicuro.
2. Definire la costipazione
Le definizioni di costipazione dei pazienti e dei medici spesso differiscono. Molti pazienti definiscono la stitichezza in base allo sforzo durante la defecazione o alla consistenza delle feci. Tuttavia, la stitichezza funzionale è meglio definita dai criteri standard di Roma III: sforzo per le feci; passaggio di feci grumose o dure; sensazione di evacuazione incompleta o di ostruzione anorettale; necessità di usare manovre manuali per facilitare la defecazione; e passaggio di meno di tre feci a settimana.
Inoltre, il Bowel Function Index (BFI) è un questionario a tre voci che valuta la stitichezza in base alla facilità di defecazione, alla sensazione di evacuazione intestinale incompleta e al giudizio dei pazienti sulla stitichezza. Il punteggio medio è espresso su una scala tra 0 e 100; più alto è il punteggio, più grave è la disfunzione intestinale. Un punteggio inferiore a 28,8 rappresenta una funzione intestinale normale, mentre cambiamenti di almeno 12 punti rappresentano differenze clinicamente significative. Il BFI è convalidato per la valutazione dell’OIC.
3. Meccanismi alla base dell’OIC
La stipsi può derivare dall’interazione di una pletora di fisiopatologie sottostanti, fattori di stile di vita e farmaci. Mentre l’OIC, che fa parte di una più ampia costellazione di sintomi chiamata “disfunzione intestinale indotta da oppioidi” (OIBD), è stata riconosciuta da molti anni, gli operatori sanitari continuano a sottovalutare l’impatto della condizione sulle attività della vita quotidiana e sulla qualità della vita (QoL). Inoltre, la stitichezza cronica può provocare la formazione di emorroidi, dolore e bruciore rettale, ostruzione intestinale, rottura dell’intestino e morte, nonché disfunzioni dell’intestino superiore, compresa la malattia da reflusso gastroesofageo.
Questi effetti gastrointestinali derivano dalle azioni mediate dagli oppioidi sul sistema nervoso centrale (SNC) e sul tratto gastrointestinale. A livello centrale, gli oppioidi agonizzano quattro sottotipi di recettori: , , , e ORL-1 (opioid receptor-like-1). Oltre a indurre analgesia, gli oppioidi ad azione centrale possono ridurre la propulsione gastrointestinale, possibilmente alterando il deflusso autonomo dal SNC.
Tuttavia, l’alta densità di recettori μ nel sistema enterico sembra mediare la maggior parte degli effetti gastrointestinali degli agonisti oppioidi, riducendo il tono e la contrattilità intestinale, che prolunga il tempo di transito. Contrazioni più frequenti e più forti dei muscoli circolari aumentano le contrazioni non propulsive e, quindi, migliorano l’assorbimento dei fluidi. Inoltre, le ridotte contrazioni propulsive dei muscoli longitudinali esacerbano la tendenza a feci più dure e secche. L’aumento del tono dello sfintere anale mediato dagli oppioidi e la diminuzione del rilassamento riflesso in risposta alla distensione rettale contribuiscono alla difficoltà di evacuazione rettale caratteristica della OIC. Gli studi sull’intestino umano suggeriscono che i recettori κ danno un contributo minore, ma potenzialmente clinicamente significativo, all’inibizione indotta dagli oppioidi dell’attività muscolare gastrointestinale.
4. Conseguenze cliniche della OIC
L’agonismo oppioide dei recettori del SNC può causare nausea, vomito, sedazione, depressione respiratoria, miosi, euforia e disforia. Il legame degli oppioidi ai recettori periferici può provocare ipotensione, ritenzione urinaria e OIC. Infatti, circa l’80% dei pazienti che assumono oppioidi sperimentano almeno un effetto collaterale.
In contrasto con la maggior parte degli altri eventi avversi degli oppioidi, la tolleranza non si sviluppa tipicamente agli effetti collaterali gastrointestinali e questi possono potenzialmente minare il valore dell’analgesia oppioide. Per esempio, la stipsi è uno degli effetti avversi più comuni e fastidiosi che comprendono l’OIBD. Le stime della prevalenza dell’OIC variano dal 40% al 95%. Tuttavia, il grado di disagio e la durata dei sintomi sgradevoli mostrano una notevole variazione tra i pazienti.
Inoltre, alcuni pazienti che assumono oppioidi sperimentano stitichezza e diarrea alternate, o solo diarrea, dopo diversi giorni senza un movimento intestinale. Questi sono i segni cardinali dell’impattazione fecale, che gli antidiarroici o la sospensione dei lassativi aggraverebbero. Il trattamento dell’impattazione fecale comporta una disimpattazione iniziale, di solito l’evacuazione manuale delle feci seguita da un clistere con acqua calda e olio minerale o latte e melassa. La terapia di mantenimento dovrebbe comprendere il polietilenglicole (PEG) regolare, che è superiore al lattulosio nel prevenire le recidive.
Infatti, gli effetti collaterali limitano la volontà dei pazienti di usare gli oppioidi, minando così il beneficio clinico. Una revisione sistematica di 11 studi che comprendeva 2877 pazienti con dolore non maligno ha identificato che l’analgesia oppioide per più di sei settimane ha migliorato significativamente i risultati funzionali e di QoL. Tuttavia, i pazienti che assumevano oppioidi per ≥ 6 mesi e soffrivano di OIC avevano maggiori probabilità di assentarsi dal lavoro e di sentirsi compromessi nelle loro prestazioni lavorative e domestiche (per tutti i confronti) rispetto a quelli che non sviluppavano OIBD. Inoltre, i sintomi dell’OIC possono essere ancora più angoscianti per i pazienti rispetto al dolore cronico sottostante.
5. Gestione dell’OIC
La gestione dell’OIC comprende approcci non farmacologici o farmacologici. La Figura 1 mostra un percorso di gestione dell’OIC.
Percorso di trattamento della stipsi indotta da oppioidi.
5.1. Gestione della OIC con opzioni non farmacologiche
La gestione non farmacologica della OIC si basa sulla modifica dello stile di vita e dovrebbe iniziare all’inizio della terapia oppioide e continuare per tutta la durata del trattamento. Le misure tipiche includono l’aumento del consumo di fibre alimentari, l’aumento dei liquidi per via orale e l’aumento dell’attività fisica.
Tuttavia, le misure non farmacologiche da sole raramente controllano con successo l’OIC, ovviamente perché i pazienti debilitati spesso hanno difficoltà a rispettare il regime. Il dolore cronico spesso compromette l’attività fisica, per esempio. Inoltre, l’efficacia degli interventi non farmacologici nella gestione della OIC rimane non dimostrata. Anche i pazienti con stipsi idiopatica non mostrano differenze nell’assunzione di fibre rispetto ai controlli non stitici e l’aumento dell’assunzione di liquidi non migliora la stipsi, a meno che il paziente non sia inizialmente disidratato. Tuttavia, le opzioni non farmacologiche dovrebbero far parte di uno stile di vita sano generale e possono essere combinate con lassativi e altri farmaci per la OIC.
5.2. Gestione della OIC con lassativi
Il regime lassativo più comune per la OIC combina uno stimolante e un ammorbidente. Gli stimolanti gastrointestinali, come la senna o il bisacodile, aumentano le contrazioni muscolari mediate da un riflesso enterico. Gli ammorbidenti agiscono attraverso uno di tre meccanismi.(i)I tensioattivi, come il docusato, sono emulsionanti che facilitano la mescolanza di grasso e acqua nelle feci.(ii)I lubrificanti, come l’olio minerale, ritardano l’assorbimento di acqua dalle feci nel colon, ammorbidendo così le feci.(iii) Gli osmotici, come il lattulosio o il PEG, attirano l’acqua nel colon, idratando così le feci.
A conoscenza degli autori, solo uno studio randomizzato controllato ha valutato l’efficacia e la tollerabilità del PEG nella OIC. In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, il PEG ha prodotto più feci “non dure” in pazienti con stipsi indotta da metadone rispetto al placebo. Nei pazienti con costipazione cronica, due revisioni sistematiche hanno suggerito che il PEG sembra essere efficace almeno quanto gli altri lassativi. A conoscenza degli autori, nessun trattamento ha dimostrato di essere superiore, in studi testa a testa, al PEG come intervento di prima linea per la stitichezza cronica o OIC.
Lassativi formanti massa, come lo psillio (chiamato anche ispaghula), aumentano la massa delle feci, distendono il colon e stimolano la peristalsi. Tuttavia, i lassativi che formano la massa non sono adatti per l’OIC. Gli oppioidi impediscono la peristalsi della massa aumentata dalle fibre, il che aggrava il dolore addominale e, in alcuni casi, contribuisce all’ostruzione intestinale. Attualmente, c’è un consenso sul fatto che i lassativi dovrebbero iniziare all’inizio della terapia oppioide e continuare per tutto il trattamento, anche se questo non è di routine. Tuttavia, anche quando vengono prescritti lassativi in concomitanza, il 54% dei pazienti non raggiunge il miglioramento sintomatico desiderato almeno il 50% delle volte.
I lassativi sono generalmente ben tollerati. Tuttavia, i lassativi usati per la stitichezza cronica possono causare effetti collaterali – tra cui nausea, vomito, diarrea e dolore addominale – che potrebbero portare alla cessazione del trattamento. Anche se non è comune, la tolleranza ai lassativi stimolanti può verificarsi in pazienti con grave stitichezza e lento transito del colon. Inoltre, poiché i lassativi non affrontano i meccanismi alla base dell’OIC, molti pazienti non ottengono un adeguato sollievo dai sintomi. Quindi, c’è il potenziale per un dosaggio sovramassimale con conseguente imprevedibilità dell’effetto. Strategie di trattamento alternative sarebbero quindi vantaggiose. Combinazioni di analgesici oppioidi e antagonisti periferici potrebbero soddisfare questa esigenza.
5.3. Gestione della OIC con un antagonista oppioide
5.3.1. Metilnaltrexone bromuro
Metilnaltrexone bromuro, il primo antagonista oppioide ad azione periferica clinicamente disponibile, è indicato per la OIC in pazienti che ricevono cure palliative e che hanno mostrato una risposta inadeguata alla terapia lassativa abituale. Il metilnaltrexone bromuro, un antagonista selettivo del recettore μ, attraversa male la barriera emato-encefalica. Di conseguenza, il metilnaltrexone bromuro funziona come antagonista nel tratto gastrointestinale, diminuendo così gli effetti costipanti degli oppioidi senza compromettere l’analgesia mediata a livello centrale.
Le fasi I e II degli studi hanno confermato che il metilnaltrexone bromuro ha antagonizzato gli effetti gastrointestinali indotti dagli oppioidi, tra cui la diminuzione del tempo di svuotamento gastrico e l’aumento del tempo di transito orale-caecale. Inoltre, una meta-analisi di 287 pazienti di cure palliative arruolati in due studi randomizzati controllati ha calcolato un odds ratio per il risultato primario di un movimento intestinale senza soccorso entro quattro ore rispetto al placebo di 6,95 (95% CI: da 3,83 a 12,61). L’odds ratio di un movimento intestinale senza soccorso entro 24 ore era 5,42 (95% CI: da 3,12 a 9,42). Tuttavia, in uno studio clinico randomizzato, i pazienti che assumevano metilnaltrexone hanno riportato un aumento del dolore (3,4 ± 2,6) dopo 14 giorni, quando è stato chiesto di valutare il loro dolore attuale (su una scala da 0 a 10, con punteggi più alti che indicano una maggiore gravità) rispetto a quelli del placebo (2,7 ± 2,2). Tuttavia, gli autori non hanno riferito se questo ha raggiunto la significatività statistica. La differenza osservata nel dolore dopo 14 giorni tra i gruppi placebo e metilnaltrexone era in gran parte dovuta a una riduzione del dolore nel gruppo placebo.
Gli effetti avversi comuni associati al bromuro di metilnaltrexone includono dolore addominale, flatulenza, nausea, vertigini e diarrea. Il metilnaltrexone bromuro è controindicato in caso di ostruzione gastrointestinale meccanica nota o sospetta. Inoltre, i pazienti con riduzione localizzata o diffusa dell’integrità strutturale della parete del tratto gastrointestinale (ad esempio, associata a cancro, ulcera peptica o sindrome di Ogilvie) hanno sviluppato gravi effetti collaterali, compresa la perforazione gastrointestinale, durante l’assunzione di metilnaltrexone bromuro. Naloxone
Una combinazione orale di ossicodone e naloxone, indicata per trattare il dolore grave, potrebbe aiutare a prevenire l’OIC. Il naloxone mostra una biodisponibilità molto bassa (<2%) quando somministrato per via orale a causa di un esteso metabolismo epatico. Pertanto, il naloxone orale si lega a concentrazioni farmacologicamente rilevanti solo ai recettori periferici degli oppioidi nel tratto gastrointestinale, che inibisce la capacità dell’ossicodone di modulare la funzione gastrointestinale e, a sua volta, riduce significativamente il rischio di OIC .
In uno studio di controllo randomizzato in doppio cieco, i tempi degli eventi dolorosi (analgesia inadeguata) erano significativamente più brevi nel gruppo placebo (cioè il placebo offriva un minore controllo del dolore) rispetto alla combinazione di ossicodone a rilascio prolungato (PR) 3 PR/naloxone PR ( valori tra < 0,0001 e 0,0003). Inoltre, non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nel tempo all’evento doloroso tra l’ossicodone PR/naloxone PR e l’ossicodone da solo, confermando che il naloxone PR non mina l’efficacia analgesica dell’ossicodone.
Durante uno studio di confronto tra l’ossicodone PR/naloxone PR e l’ossicodone da solo, i ricercatori hanno valutato i pazienti usando il BFI (vedi sopra) durante sei visite cliniche per 12 settimane. I punteggi BFI hanno dimostrato una riduzione numerica nel gruppo ossicodone PR/naloxone PR rispetto al solo ossicodone ad ogni visita, che ha raggiunto la significatività statistica dopo una settimana () e dopo quattro settimane (). La differenza massima nel punteggio BFI è stata registrata a quattro settimane: 45,4 per il solo ossicodone e 26,1 con ossicodone PR/naloxone PR . Come già detto, un punteggio inferiore a 28,8 rappresenta la normale funzione intestinale e cambiamenti di almeno 12 punti sono clinicamente significativi. Inoltre, il 30,2% del gruppo ossicodone PR/naloxone PR ha assunto lassativi rispetto al 54,4% di coloro che hanno ricevuto ossicodone PR () . Questi benefici sembrano essere mantenuti a lungo termine. Uno studio in aperto con ossicodone PR/naloxone PR ha trovato che l’efficacia analgesica è stata mantenuta per 12 mesi, mentre la funzione intestinale è migliorata durante lo studio di un anno. Il punteggio medio BFI è migliorato da 35,6 ± 27,74 al basale a 20,4 ± 23,68 a 12 mesi.
La combinazione di ossicodone e naloxone è associata a una serie di effetti avversi comuni, tra cui stipsi, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. In due studi randomizzati controllati, c’è stata un’incidenza leggermente più alta di eventi avversi nei gruppi ossicodone PR/naloxone PR rispetto ai gruppi ossicodone PR: 63,1% contro 52,6% e 55,8% contro 53,0%, rispettivamente. Löwenstein e colleghi hanno attribuito la differenza negli eventi avversi a una maggiore incidenza di dolore addominale nel gruppo ossicodone PR/naloxone PR, possibilmente legato a una maggiore motilità intestinale. Inoltre, più pazienti hanno ricevuto ossicodone PR/naloxone PR (37,7%) che ossicodone PR (29,6%). Meissner e colleghi hanno confermato il suggerimento che il naloxone era responsabile dell’aumento dell’incidenza degli eventi avversi. Al contrario, uno studio di controllo randomizzato separato ha riportato un’uguale incidenza di eventi avversi nei gruppi ossicodone PR/naloxone PR e ossicodone PR. In generale, tuttavia, gli eventi avversi associati a ossicodone più naloxone tendono ad essere da lievi a moderati e l’incidenza è spesso simile al placebo. Vondrackova e colleghi, per esempio, hanno riferito che l’8,4% e il 5,1% dei gruppi ossicodone PR/naloxone PR e placebo, rispettivamente, hanno sviluppato costipazione, mentre il 6,5% e il 7,0%, rispettivamente, hanno avuto nausea. L’incidenza della diarrea è stata del 5,2% e del 4,4%, rispettivamente, nei gruppi ossicodone PR/naloxone PR e placebo. Tuttavia, l’ossicodone/naloxone è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica lieve. I pazienti con grave insufficienza renale richiedono un attento monitoraggio. Oxycodone PR/naloxone PR non è raccomandato durante la gravidanza o l’allattamento.
5.3.3. Alvimopan
Alvimopan è un antagonista del recettore degli oppioidi ad azione periferica (PAMORA) che non attraversa la barriera emato-encefalica. Queste proprietà permettono ad alvimopan di bloccare gli effetti periferici degli oppioidi sul tratto gastrointestinale, senza invertire l’analgesia mediata a livello centrale.
I risultati dello studio iniziale di fase II sono stati incoraggianti e hanno riportato un aumento correlato alla dose nel peso delle feci e nell’incidenza di movimenti intestinali efficaci (che vanno dal 68% al 100% per diverse dosi contro il 30% del gruppo placebo). Inoltre, c’è stata una diminuzione dell’incidenza di feci dure (dal 12% al 26% per l’alvimopan contro il 67% per il placebo) e dello sforzo. Allo stesso modo, uno studio di fase IIb ha riportato un aumento significativo del numero medio di movimenti intestinali spontanei a settimana nel gruppo alvimopan rispetto al gruppo placebo, +1,71 (95% CI 0,83-2,58) per alvimopan 0,5 mg BID, +1,64 (0,88-2,40) per alvimopan 1 mg QD, e +2,52 (1,40-3,64) per alvimopan 1 mg BID . Tuttavia, i risultati non sono coerenti tra tutti gli studi. Uno studio di fase III su 485 pazienti ha riportato un aumento non significativo nella proporzione di pazienti che sperimentano movimenti intestinali spontanei nel gruppo alvimopan (63%) rispetto al gruppo placebo (56%). Un altro studio su pazienti con dolore cronico da cancro non ha trovato alcun aumento della frequenza dei movimenti intestinali con dosi da 0,5 mg a 1 mg due volte al giorno. In seguito a questi deludenti dati di fase III, l’ulteriore sviluppo di alvimopan per il trattamento della OIC è stato interrotto. Lubiprostone
Lubiprostone è un attivatore selettivo del canale 2 del cloruro che agisce localmente nell’intestino tenue portando ad un aumento della secrezione di liquidi e della motilità intestinale. La sua efficacia nel trattamento della OIC è stata valutata in due studi di fase III. Il primo studio ha riportato un aumento significativo dei movimenti intestinali spontanei a otto settimane e anche in generale per l’intero periodo di studio di 12 settimane. Il numero medio di movimenti intestinali spontanei a settimana è aumentato da 1,42 a 4,54 con lubiprostone e da 1,46 a 3,81 con il placebo. Tuttavia, il secondo studio non ha mostrato un aumento significativo dei movimenti intestinali in risposta al lubiprostone, secondo le limitate informazioni disponibili dal sito web pubblico del produttore del farmaco. I dati limitati che esistono per questo farmaco hanno portato alla conclusione, da una recente meta-analisi, che sono necessari più studi prima di poter fare una raccomandazione definitiva sull’uso di lubiprostone in OIC.
6. Conclusione
Nonostante l’alleviamento del dolore acuto e cronico non-cancro, gli oppioidi sono sottoprescritti a causa delle preoccupazioni di dipendenza ed effetti collaterali. Infatti, l’80% dei pazienti che assumono oppioidi sperimentano almeno un effetto collaterale tra cui l’OIC, anche se il grado di sofferenza mostra una notevole variazione. Tuttavia, in alcuni casi, le persone con grave OIBD limitano l’uso o interrompono gli oppioidi, per alleviare il dolore aggiuntivo e il disagio associato all’OIBD.
La gestione dell’OIC può comprendere approcci non farmacologici e farmacologici. Tuttavia, le misure non farmacologiche da sole raramente controllano con successo i sintomi dell’OIC, ma possono essere combinate con opzioni farmacologiche. Attualmente, c’è un consenso sul fatto che il trattamento lassativo dovrebbe iniziare con la terapia oppioide e continuare per tutto il trattamento, anche se questo non è di routine. Anche quando vengono prescritti lassativi concomitanti, circa la metà dei pazienti trattati per OIC non ottiene il miglioramento desiderato. Inoltre, i lassativi non prendono di mira la causa di fondo dell’OIC – il legame degli oppioidi ai recettori del sistema enterico – e come tali non sono molto efficaci nella gestione dell’OIC.
Il fallimento della modifica dello stile di vita e della terapia lassativa aggressiva per trattare i sintomi dell’OIC ha portato allo sviluppo di formulazioni analgesiche che includono antagonisti oppioidi ad azione periferica. L’uso giudizioso delle varie opzioni per gestire l’OIC dovrebbe permettere a un maggior numero di pazienti con grave dolore non oncologico di beneficiare dell’analgesia oppioide.
Anche se la sicurezza e l’efficacia degli antagonisti oppioidi sono state dimostrate in diversi studi, nessuno degli studi precedenti ha stabilito un miglioramento della qualità della vita con un aumento del passaggio dei movimenti intestinali. Questa è una carenza significativa che deve essere affrontata negli studi futuri.
Conflitto di interessi
Anton Emmanuel ha fatto parte di comitati consultivi per Mundipharma e Napp. Lalit Kumar non ha conflitti di interesse da dichiarare. Chris Barker ha fatto parte di comitati consultivi per Napp, Pfizer, Grunenthal, Lilly, Astra Zeneca, Astellas e UCB e ha tenuto conferenze per molte di queste organizzazioni.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato commissionato da Napp Pharmaceuticals Limited che non ha contribuito attivamente al contenuto ma lo ha revisionato per l’accuratezza scientifica. Gli autori desiderano riconoscere l’assistenza di ROCK medical communications nella preparazione di questo documento. Il progetto è stato sostenuto dal National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre.