Adverse effects of antiepileptic drugs

In Italië lijden meer dan een half miljoen mensen aan epilepsie en hebben anti-epileptica nodig om aanvallen onder controle te krijgen of te houden. Een nog groter aantal mensen krijgt dezelfde medicijnen voorgeschreven voor andere indicaties, waarvan sommige officieel zijn goedgekeurd (bipolaire stoornis, migraine, neuropathische pijn) en andere off-label zijn.
Omdat anti-epileptica een smalle therapeutische index hebben en hun bijwerkingen elk orgaan en apparaat kunnen aantasten, heeft het wijdverbreide gebruik ervan aanzienlijke gevolgen voor de veiligheid. In totaal stopt 10-30% van de mensen met epilepsie met het initieel voorgeschreven anti-epilepticum vanwege intolerantie.1 Onder patiënten die chronisch behandeld worden met anti-epileptica varieert de prevalentie van bijwerkingen tussen 10 en 40% als de verdraagbaarheid wordt geëvalueerd aan de hand van spontane meldingen of ongestructureerde interviews, en tussen 60 en 95% als de bijwerkingen worden geëvalueerd aan de hand van een checklist.2
Bij mensen met resistente epilepsie hebben verschillende studies aangetoond dat bijwerkingen de belangrijkste determinanten zijn van een lage kwaliteit van leven en een belangrijkere invloed hebben op de kwaliteit van leven dan de frequentie van de aanvallen.3 Inzicht in de verschijnselen van medicijntoxiciteit, de betrokken risicofactoren en effectieve preventiemaatregelen is daarom essentieel voor een optimale klinische behandeling.

Neurologische bijwerkingen

Omdat anti-epileptica werken door de activiteit van cerebrale neuronen te moduleren, is het geen verrassing dat de meeste van hun bijwerkingen het centrale zenuwstelsel aantasten. De meest voorkomende zijn sedatie, vermoeidheid, duizeligheid, coördinatiestoornissen (ataxie, dysartrie, diplopie), tremor, cognitieve stoornissen, stemmingsveranderingen, gedragsveranderingen en seksuele stoornissen (verlies van libido, erectiestoornissen).2 Deze effecten zijn vaak dosisafhankelijk, treden meestal op in het beginstadium van de behandeling, kunnen soms tot een minimum worden beperkt door een geleidelijke titratie van de dosis, en sommige kunnen spontaan verdwijnen tijdens de voortzetting van de behandeling. De frequentie ervan varieert naar gelang van het soort geneesmiddel en de dosering (sedatie en cognitieve effecten komen bijvoorbeeld vaker voor bij barbituraten, benzodiazepinen en topiramaat), de kenmerken van de patiënt (oudere patiënten zijn bijvoorbeeld gevoeliger voor cognitieve effecten en stoornissen in de motorische coördinatie, terwijl kinderen vaker gedragseffecten ontwikkelen) en de comedicatie met specifieke middelen (bv, gelijktijdige toediening van twee of meer anti-epileptica die werken door natriumkanalen te blokkeren, zoals carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine en lacosamide, verhoogt het risico op bijwerkingen die secundair zijn aan dit werkingsmechanisme, zoals duizeligheid en coördinatiestoornissen).4
Naast effecten op het centrale zenuwstelsel is de mogelijkheid van paradoxale verergering van aanvallen gerapporteerd. Dit verschijnsel kan worden veroorzaakt door het gebruik van te hoge doses, of door het voorschrijven van een anti-epilepticum dat niet geschikt is voor het specifieke type epilepsie. Zo kunnen carbamazepine en oxcarbazepine bij patiënten met juveniele myoclonische epilepsie de aanvallen verergeren en zelfs status epilepticus doen ontstaan.5

Idiosyncratische effecten

Antiepileptica, met name lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, barbituraten en felbamaat, behoren tot de geneesmiddelen die het vaakst in verband worden gebracht met cutane reacties.6 Manifestaties kunnen variëren van eenvoudige morbilliforme huiduitslag tot potentieel fatale reacties zoals Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermolysis en DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). In het algemeen treden deze reacties op binnen enkele dagen of weken na het begin van de behandeling en verdwijnen zij na het staken van de behandeling. Het optreden ervan kan, vooral bij lamotrigine, tot een minimum worden beperkt door de behandeling met een lage dosering te beginnen en de dosering geleidelijk te verhogen. Vanwege de aanzienlijke kruisreactiviteit, met name tussen aromatische anti-epileptica, verdient het de voorkeur om bij patiënten die deze verschijnselen vertonen, over te schakelen op een alternatief geneesmiddel met een niet-verwante chemische structuur. De neiging tot het ontwikkelen van cutane reacties is genetisch bepaald: met name het risico op het ontwikkelen van het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermolysis veroorzaakt door carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne en, waarschijnlijk, lamotrigine, is sterk verhoogd bij patiënten van Chinese of Zuidoost-Aziatische afkomst die positief zijn voor het HLA-B*1502 allel. In deze etnische groepen wordt genotypering van HLA-B*1502 aanbevolen vóór het begin van de behandeling met een van deze geneesmiddelen.7 Potentieel fatale idiosyncratische reacties kunnen andere organen en weefsels aantasten. Voorbeelden zijn aplastische anemie veroorzaakt door felbamaat, hepatotoxiciteit veroorzaakt door valproaat of felbamaat, en pancreatitis veroorzaakt door valproaat. Voor sommige van deze effecten zijn belangrijke risicofactoren bekend: zo komt hepatotoxiciteit door valproaat vaker voor bij pediatrische patiënten (vooral jonger dan twee jaar) en in aanwezigheid van bepaalde aangeboren stofwisselingsdefecten of gelijktijdige therapie met enzyminducerende anti-epileptica.6

Chronische effecten

Sommige bijwerkingen van anti-epileptica ontwikkelen zich sluipend en kunnen zich pas na maanden of zelfs jaren van behandeling openbaren.2 Voorbeelden hiervan zijn hirsutisme en gingivale hyperplasie veroorzaakt door fenytoïne, het schouder-handsyndroom en de contractie van Dupuytren veroorzaakt door barbituraten, gewichtstoename veroorzaakt door valproaat, gabapentine, pregabaline, perampanel en vigabatrine, gewichtsverlies veroorzaakt door topiramaat, zonisamide en felbamaat, en stofwisselingsveranderingen secundair aan enzyminductie (vitamine D-deficiëntie, endocriene stoornissen, bloedlipidenafwijkingen) bij patiënten die chronisch met carbamazepine, fenytoïne en barbituraten worden behandeld.2,8 Sommige ernstige chronische effecten hebben geleid tot een drastische vermindering van het voorschrijven van bepaalde anti-epileptica, zoals in het geval van onomkeerbare gezichtsvelddefecten geïnduceerd door vigabatrine2 en abnormale pigmentatie van huid, lippen, nagels en netvlies geïnduceerd door retigabine.9

Effecten op het nageslacht

Het risico op aangeboren afwijkingen bij pasgeborenen van moeders die tijdens de zwangerschap met anti-epileptica zijn behandeld, bedraagt ongeveer 2-6%, tegenover 1-2% voor de algemene bevolking. Het risico varieert naar gelang van het type geneesmiddel, de dosis en het aantal toegediende geneesmiddelen (de risico’s zijn hoger bij polytherapie dan bij monotherapie).10
Valproaat wordt geassocieerd met het hoogste risico: in een recente studie bedroeg het percentage misvormingen bij pasgeborenen die tijdens de zwangerschap aan valproaat waren blootgesteld 5,6% bij een maternale dosis ˂700 mg/dag, 10,4% bij doses tussen 700 en 1.500 mg/dag en 24,2% bij doses ≥ 1.500 mg/dag.11 Prenatale blootstelling aan hoge doses valproaat verhoogt ook het risico op postnatale cognitieve stoornissen.12
De beste strategie om deze bijwerkingen te minimaliseren bestaat uit het optimaliseren van de anti-epileptische therapie vóór de zwangerschap. Drastische wijzigingen in de behandeling tijdens de zwangerschap zijn niet geïndiceerd en kunnen ernstige risico’s met zich meebrengen voor zowel de moeder als de foetus.10

Conclusieve opmerkingen

De lijst van bijwerkingen die in de voorgaande paragrafen zijn besproken, is niet uitputtend en meer gedetailleerde informatie is te vinden in recente reviews2,6,10 en in de informatiebladen van elk geneesmiddel. Het doel van anti-epileptische therapie is het bereiken van volledige aanvalscontrole zonder bijwerkingen die een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. Er zijn momenteel meer dan 25 geneesmiddelen op de markt voor de behandeling van epilepsie, waarvan vele een vergelijkbare werkzaamheid hebben maar verschillen in hun verdraagbaarheidsprofiel.13 Een optimale therapie bestaat erin de keuze van het geneesmiddel en de dosering ervan af te stemmen op de kenmerken van de individuele patiënt. Regelmatige en zorgvuldige beoordeling van de klinische respons, monitoring van de plasmawaarden van geneesmiddelen waar nodig, en het gebruik van gestandaardiseerde instrumenten om bijwerkingen vast te stellen, zijn belangrijke onderdelen van een rationele aanpak om toxiciteit van geneesmiddelen vroegtijdig vast te stellen en passende corrigerende maatregelen te nemen.