Anti-K1 (Kell) Antilichaam tot expressie gebracht in Moedermelk: A Case Report of a Neonate with Multiple Intrauterine Transfusions and Postnatal Exposure to Kell Antibody in Maternal Breastmilk

Abstract

Hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene is een veel voorkomend probleem in de geneeskunde van pasgeborenen, vooral bij de geelzuchtigen. Moedermelk van de moeder heeft talrijke voordelen voor de zuigeling, waaronder voeding en immunologische factoren. Hier presenteren wij een zuigeling die drie intra-uteriene transfusies kreeg voor anemie secundair aan anti-K1 (Kell), anti-C, en anti-e antilichamen en wiens moederlijke moedermelk positief testte op anti-Kell antilichamen. De zuigeling had nog een transfusie nodig toen hij 4 weken oud was wegens bloedarmoede. Wij bespreken de pathofysiologie van anti-Kell antilichamen, de immunologie van moedermelk, en het snijpunt van deze twee onderwerpen.

1. Inleiding

Neonatologie is uniek onder de domeinen van de geneeskunde in die zin dat het vaak het snijpunt illustreert tussen verschillende domeinen van de klinische en laboratoriumgeneeskunde, zoals dit geval aantoont. Hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene (HDFN) is een vaak voorkomend probleem in de geneeskunde van de pasgeborenen, vooral bij de geelzuchtigen. Er zijn vele antilichamen die verantwoordelijk zijn voor HDFN, de bekendste is anti-RhD. Kort na de geboorte begint de moeder colostrum en moedermelk af te scheiden. Moedermelk heeft talrijke voordelen en is een essentiële bron van voeding en immunologische bescherming voor de pasgeborene. Hier presenteren wij het snijpunt van hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene met moedermelk door de ontdekking van anti-Kell antilichaam in maternale moedermelk.

2. Casusbeschrijving

De moeder van jongen K werd doorverwezen naar Maternal Fetal Medicine wegens eerdere dichorionische diamniotische tweelingdracht met overlijden van één tweeling bij 8 weken zwangerschap en maternale anti-e, anti-K1 (Kell), en anti-C antilichamen ontdekt tijdens de prenatale antilichaamscreening. Vader testte positief voor het Kell antigen. De doorstroomsnelheid van de midden cerebrale slagader werd gecontroleerd met wekelijkse echografieën. Maternale anti-K1 titers waren positief bij 22 weken zwangerschap (titer van 2048 met een score van 99), 28 weken zwangerschap (titer van 1024 met een score van 103), en 31 weken zwangerschap (titer van 1024 met een score van 103). Bij 25 weken zwangerschap was de middelste cerebrale slagader pieksynstolische snelheid 72,08 cm/seconde en werd periumbilical transfusie uitgevoerd met type O, Rh-positief, K1-, C-, en e-antigeen negatief, leukoredced, CMV-veilig, sikkelcelnegatief, bestraalde gewassen verpakte rode bloedcellen. De echografische controle werd uitgebreid tot tweewekelijkse metingen van de stroomsnelheid van de midden cerebrale slagader. Een tweede en derde transfusie waren nodig bij 28 en 31 weken zwangerschap. Bij een zwangerschapsduur van 34 weken bleef de stroomsnelheid van de middelste cerebrale slagader met 63,8 cm/seconde verhoogd. Na een kuur met betamethason (corticosteroïden) werd het kind met 35 weken zwangerschap ter wereld gebracht via een geplande keizersnede. Er waren geen aanwijzingen voor foetale hydrops op een van de prenatale echo’s.

Het kind hoefde bij de geboorte niet te worden gereanimeerd. Apgars waren 8 en 9 na respectievelijk 1 en 5 minuten. Zijn geboortegewicht was 2,3 kilogram. Zijn hematocriet was 44% met een reticulocytengetal van 1,9%. De bloedgroep van de moeder was O+, net als die van het kind. Directe antiglobuline testen bij de geboorte op de baby waren positief voor anti-Kell en anti-C antilichamen. Zijn totale bilirubine was 7,46 mg/dL op de leeftijd van 12 uur zonder directe bilirubine, en fototherapie werd gestart. Follow-up totaal bilirubine op 24 uur leeftijd was 7,24 mg/dL en 5,95 mg/dL op 36 uur leeftijd. Fototherapie werd gestopt na 36 uur en de totale bilirubine bleef acceptabel voor de leeftijd op 6,95 mg/dL. De totale bilirubine bereikte een piek van 13,19 mg/dL op de vierde levensdag.

Enterale voeding begon op de tweede levensdag toen werd vastgesteld dat een wisseltransfusie niet nodig zou zijn. De eerste voedingen met 22 calorieën per ons flesvoeding voor premature kinderen werden voortgezet totdat de moeder in staat was om af te kolven en kort daarna met borstvoeding te beginnen. Nadat toestemming was verkregen, werd de moedermelk getest en positief bevonden voor anti-Kell antilichamen, maar niet getest op andere antilichamen.

Op de leeftijd van 4 weken werd hij gezien door hematologie voor een abnormale screening bij pasgeborenen waarbij hemoglobine FS werd aangetoond. Bij dat bezoek viel zijn lichamelijk onderzoek op door een aanzienlijke bleekheid van het bindvlies, maar geen geelzucht op zijn slijmvliezen, sclera, of huid. Bij laboratoriumonderzoek had hij bloedarmoede (hemoglobine 6,0 g/dL en 10,8% reticulocyten). Zijn antilichaamenscreening was opnieuw positief, waarbij zijn plasma anti-C antilichamen vertoonde en het rode bloedcel eluaat anti-C en anti-Kell antilichamen. Hij kreeg een transfusie van 50cc verpakte rode bloedcellen. Tot op dat moment had moeder hem elke 3 uur ongeveer 3 ons borstvoeding gegeven. Follow-up labs op 4, 8, en 16 weken na de transfusie toonden hemoglobine 8,7 g/dL met 3,2% reticulocyten aantal, hemoglobine 10,2 g/dL met 3,1% reticulocyten aantal, en hemoglobine 9,7 g/dL met 3,5% reticulocyten aantal, respectievelijk. Tussen 8 en 16 weken na de transfusie schakelde moeder over op flesvoeding.

3. Discussie

Hemolytische ziekte van de foetus en pasgeborene (oorspronkelijk hemolytische ziekte van de pasgeborene genoemd) werd voor het eerst klinisch beschreven door Levine et al. in 1941 met betrekking tot de Rh-groep . Andere antigenen zijn sindsdien in verband gebracht met hemolytische ziekte. Het Kell rode cel antigeen omvat 24 verschillende leden, met ten minste acht antigenen die in verband worden gebracht met hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene (HDFN), waarbij het K1 antigeen vaak in verband wordt gebracht met ernstige ziekte. Het Kell-antigeen komt tot expressie in het beenmerg en de foetale lever en komt alleen tot expressie op progenitorcellen en rijpe rode bloedcellen. Het K1-antigeen in het bijzonder wordt aangetroffen bij 9% van de Kaukasische en 2% van de Afro-Amerikaanse bevolking.

Anti-Kell antilichamen worden vooral een probleem als de moeder gesensibiliseerd is en de baby het antigeen tot expressie brengt. De incidentie van anti-Kell antilichamen bij de moeder wordt gerapporteerd op 1/1.000 zwangerschappen. In dertien zwangerschappen met een voor Kell gesensibiliseerde moeder en een Kell-positief kind, hadden vijf (38%) slechte resultaten, en in achttien zwangerschappen met een voor Kell gesensibiliseerde moeder en een Kell-positief kind, vertoonden tien (55%) matige tot ernstige ziekte . De moeder kan gesensibiliseerd worden voor het Kell-antigeen door twee belangrijke mechanismen: transfusie van een Kell-positieve donor of door foetale bloeding van Kell-positief bloed in de maternale circulatie. Transplacentale sensibilisatie kwam voor bij bijna de helft (51%) van een serie van 65 zwangerschappen, waarbij 45% een voorgeschiedenis van maternale transfusie had.

De aard van de anemie wanneer Kell-antigenen aanwezig zijn, verschilt van het meer klassieke scenario met anti-RhD isoimmunisatie. Anti-RhD isoimmunisatie wordt gekenmerkt door extravasculaire hemolyse, nadat maternale IgG antilichamen vreemde foetale antigenen taggen, waardoor ze primaire doelen worden voor miltaire macrofagen die de rode bloedcellen extravasculair hemolyseeren. Bij anti-RhD isoimmunisatie is er de typische omgekeerde relatie tussen het aantal reticulocyten en hemoglobine, die niet kenmerkend is voor anti-Kell isoimmunisatie.

De anemie als gevolg van anti-Kell isoimmunisatie lijkt een combinatie te zijn van vernietiging van vroege rode bloedcellen en onderdrukking van de rode bloedcelproductie. Anti-Kell antilichamen remmen specifiek de rode bloedcel progenitors, aangezien het antigeen karakteristiek tot expressie komt op onrijpe rode bloedcellen. Dit wordt klinisch ondersteund door een onderdrukking van de activiteit van de rode bloedcellen. Bij anti-Kell isoimmunisatie is er verminderde reticulocytose en erythroblastose met lager amnionvocht bilirubine in vergelijking met de anti-D groep . Doppler ultrasonografie wordt gebruikt om foetale anemie niet-invasief te controleren, met daaropvolgende intra-uteriene bloedtransfusies als rescue therapie indien nodig.

Bloedmelk heeft tal van voordelen voor de pasgeborene door het verstrekken van optimale eiwitten en vetten voor gewichtstoename, neurale factoren voor de ontwikkeling van de hersenen, factoren voor intestinale groei en herstel, en antilichamen voor de ontwikkeling van het immuunsysteem . De overheersende antistof in colostrum (>90%) en later moedermelk is secretorisch IgA, gevolgd door IgM en IgG . De verschillende klassen van antilichamen spelen een verschillende rol in het immuunsysteem en lokken ook uiteenlopende reacties uit in het lichaam. IgG-antilichamen zijn van vitaal belang in de baarmoeder voor de ontwikkeling van een krachtig immuunsysteem, aangezien deze antilichamen gemakkelijk de placenta passeren en de immuniteit versterken gedurende de eerste maanden van het leven van een pasgeborene. Afscheidend IgA is een antilichaam dat door de moeder wordt geproduceerd als reactie op antigenen die haar in de darmlumen worden aangeboden en dat uiteindelijk via de enteromammaverbinding aan de pasgeborene wordt doorgegeven via de moedermelk.

Het anti-Kell antilichaam is overwegend IgG en zou bijgevolg aanwezig moeten zijn in colostrum en vroege moedermelk. Terwijl de relatieve verhoudingen van de immunoglobulinen vrij constant blijven, daalt de absolute hoeveelheid IgG waarschijnlijk tot een dieptepunt tussen 1 en 2 weken postpartum, en blijft het niveau daarna stabiel. De waarde van deze daling lijkt te variëren, maar in studies zijn significante dalingen van 90% aangetoond. Een andere studie toonde echter geen daling van de IgG-spiegels postpartum, maar in plaats daarvan een constante. Het colostrum van de moeder werd in dit geval positief getest op anti-Kell antilichaam. Helaas werden er geen seriële antilichaamtiters van moedermelk gemeten en werd er ook geen gekoppeld serummonster van de moeder opgestuurd. Terwijl de tests aan de gang waren, toonde een literatuuronderzoek aan dat anti-Kell antilichamen ook in muriene moedermelk werden ontdekt.

“Fysiologische” anemie van pasgeborenen wordt meestal gezien op de leeftijd van 6 weken bij premature zuigelingen (7-10 g/dL) . De directe coombepentest wordt gebruikt om de volgende vraag te beantwoorden: is IgG of complement gebonden aan het rode celmembraan van de patiënt? De indirecte coombs-test wordt gebruikt om antilichamen in het serum van de patiënt op te sporen met behulp van rode bloedcellen met bekende antigenen op hun oppervlak . Uit zijn laboratoriumresultaten rijzen verschillende vragen: kan zijn anemie worden toegeschreven aan anti-C hemolyse? Is de onderdrukking van erythroblastosis te wijten aan anti-Kell? Gaan anti-C en anti-Kell samen? Of is een constellatie van fysiologische anemie gekoppeld aan anti-C en anti-Kell antilichamen? Is het positieve direct coombs resultaat een functie van voortdurende expressie via moedermelk of meet de test rode bloedcellen die in utero gemerkt zijn?

Gezien het eerder genoemde bewijs dat anti-Kell een diepe reticulocytopenie induceert, is de rol ervan in dit klinische scenario moeilijk op te helderen, aangezien zijn reticulocytenaantal 10,8% was. Anti-C antilichamen zijn van het Rhesus type en zouden als zodanig extravasculaire hemolyse induceren. Visuele beoordeling van geelzucht kan zeer nauwkeurig zijn in het uitsluiten van significante hyperbilirubinemie, maar niet voor het beoordelen van serumniveaus als hyperbilirubinemie aanwezig is. Helaas werd serumbilirubine niet bepaald bij het hematologiebezoek, maar zijn lichamelijk onderzoek was geruststellend genoeg om deze maatregel niet te bestellen.

In samenvatting, anti-Kell antilichamen waren aanwezig in de moedermelk, verder bevestigend de waarneming van Santhanakrishnan et al. . In de toekomst zouden de seriële titers van deze antilichamen in de moedermelk in combinatie met de serumtiters van de moeder onderzocht kunnen worden. De hemoglobine en bilirubine van de zuigeling zouden ook gelijktijdig kunnen worden gemeten om na te gaan of er sprake is van anemie of hemolyse. Deze patiënt versterkt nog eens dat moedermelk een immunologisch rijke voedingsbron is die dient als overgang van intra-uterien naar extra-uterien leven.

Afkortingen

Belangenverstrengeling

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden.

Bijdragen van de auteurs

Patrick DeMoss formuleerde de vraagstelling, stelde het oorspronkelijke manuscript op en keurde het ingezonden definitieve manuscript goed. Mohamed Asfour voerde de bloedbanktesten uit, beoordeelde en herzag het manuscript, en keurde het definitieve manuscript goed zoals ingediend. Kelly Hersey diende als behandelend arts, beoordeelde en herzag het manuscript, en keurde het definitieve manuscript goed zoals ingediend.