Brand Versus Generieke Orale Anticonceptiemiddelen

Om de farmaceutische kosten in de hand te houden en de nationale praktijken te standaardiseren, kreeg de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de bevoegdheid om generieke versies van merkgeneesmiddelen goed te keuren door de Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act. Vóór 1984 moesten fabrikanten van generieke producten klinische gegevens over de veiligheid en doeltreffendheid van hun producten indienen, net zoals de fabrikant van het innoverende geneesmiddel dat moest doen voor de initiële goedkeuring. Sinds 1984 moeten generieke producten, met inbegrip van generieke orale anticonceptiemiddelen (OC), farmaceutische gelijkwaardigheid aantonen, wat betekent dat dit nieuwe generieke product dezelfde werkzame bestanddelen bevat, identiek in sterkte en dosering, als het merkproduct. Dit generieke product moet ook bio-equivalent zijn, wat betekent dat de in klinische proeven verkregen bloedspiegels een snelheid en mate van absorptie vertonen die niet wezenlijk verschillen van die van het merkproduct 1.

Studies die de bio-equivalentie van generieke OC-producten aantonen, worden door het generieke farmaceutische bedrijf ingediend na een cross-overstudie met voldoende power (gewoonlijk 20-24 vrouwen) met farmacokinetische berekeningen van seriële bloedspiegels van de progestine of de actieve metaboliet daarvan en ethinyloestradiol, plasmaconcentratie-tijdcurven (AUC), piekconcentratie, en de tijd tot de piekconcentratie. De gemiddelde afwijking van de bloedspiegel ten opzichte van het merk moet tussen 80 en 125% liggen. Als aan deze criteria is voldaan, vraagt of beveelt het FDA Office of Generic Drugs geen klinische studies naar de werkzaamheid of veiligheid van het generieke product aan alvorens goedkeuring voor het in de handel brengen te verlenen, en beschouwt het het generieke product als onderling verwisselbaar met het merkproduct. Er is geen klinische studie nodig, aangezien de veiligheid en de werkzaamheid van het generieke product naar verwachting gelijk zullen zijn aan die van het klinisch geteste en door de FDA goedgekeurde merkproduct. Merknaam- en generieke geneesmiddelenfabrieken moeten aan dezelfde normen voor goede productiepraktijken voldoen.

Patiënten en clinici hebben zich afgevraagd of generieke en merknaam-OAC-producten klinisch gelijkwaardig en uitwisselbaar zijn, even effectief zijn in het voorkomen van zwangerschap, en vergelijkbare bijwerkingen hebben, zoals doorbraakbloedingen. De FDA beschouwt generieke en merknaam-OAC-producten als klinisch gelijkwaardig en onderling verwisselbaar; anderen impliceren echter dat dit wellicht niet het geval is 2. De statistische methoden die de FDA gebruikt om de bio-equivalentie vast te stellen, zijn in twijfel getrokken. Het FDA Center for Drug Evaluation and Research heeft een krachtig standpunt ingenomen inzake de therapeutische gelijkwaardigheid en uitwisselbaarheid van generieke en merkproducten 3.

Oral contraceptive pills are the most commonly used form of reversible contraception in the United States. In totaal telt de FDA meer dan 90 gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen die ethinyl-oestradiol bevatten. De meeste OC’s zijn niet langer octrooibescherming en zijn beschikbaar voor de ontwikkeling van generieke farmaceutische kopieën. In de 27e editie van 2007 van Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations, het zogeheten “Orange Book”, staan slechts zeven combinatie-OAC’s waarvoor geen generiek alternatief bestaat. Hoewel nieuwe OC-formuleringen vanaf de eerste patentaanvraag 20 jaar octrooibescherming genieten, is er in de praktijk een veel kortere tijdspanne tussen de definitieve goedkeuring en het op de markt brengen tot het verlies van de octrooibescherming.

Hoewel merkgeneesmiddelen en generieke OC’s door de FDA als klinisch gelijkwaardig worden beschouwd, kunnen ze verschillen in vorm, verpakking, kleur, smaak en houdbaarheid. Bovendien kunnen niet-werkzame ingrediënten zoals conserveermiddelen en etiketterings- en opslagvereisten ook verschillen. Producten worden als biologisch gelijkwaardig beschouwd als zij binnen de vereiste parameters vallen; de gemiddelde biologische equivalentie mag niet meer dan 20% lager of 25% hoger zijn, met 95% zekerheid. In de praktijk is het gerapporteerde bereik van generieke geneesmiddelen veel kleiner. Gezien het aanvaardbare bereik van de bio-equivalentie van generieke geneesmiddelen, zou de overschakeling van generieke naar of van merkloze naar generieke geneesmiddelen gepaard kunnen gaan met meer bijwerkingen of andere problemen, maar soortgelijke problemen zouden zich theoretisch kunnen voordoen bij de overschakeling tussen twee door dezelfde fabrikant gemaakte batches. Bovendien verpakken sommige bedrijven hun eigen merkgeneesmiddelen en verkopen ze onder een generiek of ander merklabel.

Bij correct en consequent gebruik falen de combinatie-OC’s en andere hormonale anticonceptiemiddelen bij minder dan één zwangerschap per 100 paren gedurende één jaar. Gepubliceerde studies rapporteren verschillende uitvalpercentages voor verschillende merken, maar er zijn weinig head-to-head studies uitgevoerd, en er is geen bewijs dat bij perfect gebruik verschillende combinatieproducten verschillende uitvalpercentages hebben.5

Hoewel er geen klinische gegevens zijn over enig verschil in therapietrouw tussen verschillende merk OC’s of tussen generieke en merk OC’s, melden patiënten en clinici anekdotisch problemen wanneer er wordt overgestapt. Het is mogelijk dat bijwerkingen of zwangerschap optreden als gevolg van slechte therapietrouw omdat patiënten in de war zijn door de nieuwe verpakking, ze vrezen dat ze de verkeerde pil hebben gekregen, of ze geen vertrouwen hebben in generieke geneesmiddelen. Hoewel dit waarschijnlijk van invloed is op de therapietrouw en de werkzaamheid, zijn er geen empirisch onderbouwde gegevens over deze kwesties. Hoewel sommige patiënten wellicht denken dat generieke producten minder effectief zijn, zijn er geen klinische gegevens over hoe deze perceptie de continueringspercentages beïnvloedt.

Gezien de variaties in het metabolisme van een individu, is het waarschijnlijk onmogelijk om onze kennis van OC’s te verbeteren door grotere studies te voltooien; effectiviteit en bijwerkingen zullen de neiging hebben te worden overweldigd door andere niet-farmaceutische effecten. Doorbraakbloedingen, een veel voorkomende oorzaak van het staken van de behandeling, houden verband met gemiste pillen, roken, infecties en mogelijk interacties met geneesmiddelen, die de subtiele verschillen tussen reeds bevestigde bio-equivalente en farmaceutisch equivalente producten zullen overheersen. Zoals de FDA heeft opgemerkt, zullen patiënten zich waarschijnlijk eerder bewust zijn van symptomen wanneer substituties plaatsvinden of als hen is verteld dat ze een generiek merk gebruiken.

Oraale anticonceptiepillen worden door patiënten in verschillende settings en met verschillende vergoedingsplannen verkregen, en de kosten hebben duidelijk invloed op de toegang en het gebruik. Voor een patiënt van wie de verzekering alleen een generiek product op het formularium vergoedt of in gevallen waarin een patiënt uit eigen zak betaalt, kan het prijsverschil voor een generiek product tot 70% lager zijn, vooral wanneer er meerdere generieke keuzes voor een specifiek merkproduct beschikbaar zijn. Vaak is het verschil veel kleiner. Het is aangetoond dat de kosten een van de belangrijkste factoren zijn bij het voortzetten van de behandeling, en minder dure generieke OC’s kunnen betere voortzettingspercentages hebben dan duurdere alternatieven 6.

Generieke OC’s die door de FDA zijn goedgekeurd, zijn aantoonbaar bio-equivalent en farmaceutisch gelijkwaardig aan het merkproduct en zijn onderling verwisselbaar. Er zijn geen op bewijsmateriaal gebaseerde gegevens om deze conclusie in twijfel te trekken. Vanwege mogelijke effecten op de therapietrouw van patiënten steunt het American College of Obstetricians and Gynecologists echter verzoeken van patiënten of clinici om merk-OAC’s of voortzetting van hetzelfde generieke of merk-OAC als het verzoek is gebaseerd op klinische ervaring of bezorgdheid over de verpakking of therapietrouw, of als het merkproduct voor die individuele patiënt als een betere keuze wordt beschouwd. Vrouwen moeten worden geïnformeerd wanneer een eerder voorgeschreven OC door een ander OC wordt vervangen.